Thérapie épigénétique “nouvelle génération” : mécanismes d'action des inhibiteurs des protéines BET

Les facteurs de régulation épigénétique ont émergé récemment comme de nouvelles cibles des traitements anticancéreux . Parmi ceux-ci, les protéines BET (protéines à Bromodomain and ExtraTerminal domain) , qui reconnaissent les histones acétylées pour réguler l'activité génique, soulèvent un vif intérêt. Les protéines BET sont au nombre de 4 : BRD2, BRD3, BRD4 et BRDT. Ces protéines ont en commun la présence d'un double bromodomaine N-terminal (B) et d'un domaine C-terminal dit “extraterminal”. Les protéines BET sont impliquées dans la régulation génique via des interactions avec la chromatine acétylée, soit au niveau des promoteurs de gènes, soit au niveau d'éléments enhancers responsables de la régulation transcriptionnelle tissu spécifique à distance. Les protéines BET ont une expression et/ou une activité dérégulée dans les cancers dans lesquels elles sont des acteurs majeurs dans le maintien du phénotype transformé et la résistance thérapeutique. L'introduction récente de petites molécules inhibitrices des protéines BET offre la possibilité d'abroger leurs fonctions oncogéniques. Cet article présente les principaux mécanismes responsables de l'activité antitumorale de cette nouvelle classe de thérapie épigénétique. Les mécanismes de résistance aux inhibiteurs BET, qui commencent à être décrits, seront également évoqués.