Dossier

Inhibiteurs de tyrosine kinase anti-FLT3 : mécanismes d'action et résultats thérapeutiques

Mis en ligne le

31 oct. 2018

Auteurs

P.Y. Dumas
A. Pigneux

Des mutations du gène FMS-Like Tyrosine kinase 3 (FLT3) sont décrites dans 30 % des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). La duplication interne en tandem est la plus fréquente de ces mutations, et elle est associée à un pronostic défavorable. Les mutations ponctuelles du second domaine tyrosine kinase sont plus rares ; leur valeur pronostique est inconstante. Les 2 mutations aboutissent à une activation constitutive du récepteur, donc de sa signalisation d'aval, à laquelle s'ajoute une activation de STAT5. Découvertes il y a plus de 20 ans, ces mutations ont rapidement été identifiées comme des cibles thérapeutiques, et des inhibiteurs de tyrosine kinases ont été développés. Dans cette revue, sont discutés le rôle de FLT3 et de son ligand dans l'hématopoïèse normale, le rôle de FLT3 dans les LAM, la pertinence du ciblage thérapeutique de ces mutations, les principales molécules utilisées actuellement et les mécanismes de résistance qui leur sont associés.

Les récepteurs tyrosine kinase (RTK) sont une famille de récepteurs transmembranaires qui régulent des processus cellulaires physiologiques variés tels que survie, croissance, différenciation, adhérence et mobilité. Le FLT3 (FMS-Like Tyrosine kinase 3) appartient à la famille des RTK de classe III, qui comprend aussi FMS, PDGFR et KIT. Deux types de mutations du gène FLT3 sont rencontrés dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) pour une incidence globale de 30 % des cas. Ces mutations sont à l'origine d'une signalisation oncogénique spécifique et constituent donc une cible thérapeutique,…