Dossier

Inhibiteurs d'IDH : mécanismes d'action et résultats thérapeutiques

Mis en ligne le

31 oct. 2018

Auteurs

E. Raffoux
S. de Botton

Les isocitrates déshydrogénases 1 et 2 (IDH1 et IDH2) sont des enzymes métaboliques clés qui convertissent l'isocitrate en α-cétoglutarate (αKG). Les mutations IDH1/2 définissent des sous-ensembles distincts de cancers, notamment la leucémie aiguë myéloïde (LAM). Les mutations ponctuelles somatiques d'IDH1/2 confèrent un gain de fonction aux cellules cancéreuses, ce qui entraîne l'accumulation et la sécrétion d'un excès considérable d'un métabolite unique, le D-2-hydroxyglutarate (D-2HG).
La surproduction de D-2HG interfère avec le métabolisme cellulaire et la régulation épigénétique, contribuant à l'oncogenèse. En effet, des taux élevés de D-2HG inhibent les dioxygénases dépendantes de l'α-cétoglutarate, notamment de l'histone et les ADN déméthylases, ce qui entraîne une hyperméthylation de l'histone et de l'ADN et finalement un blocage de la différenciation cellulaire. Les inhibiteurs des enzymes mutant-IDH1/2 représentent une nouvelle classe de médicaments pour un traitement ciblé. La FDA a récemment approuvé ces médicaments à ciblage moléculaire en raison du pourcentage élevé de réponses globales, de la durée de ces réponses et du profil de sécurité d'emploi en monothérapie. Ces inhibiteurs sont entrés dans des essais cliniques combinés pour les patients porteurs de mutations IDH1/2.

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont un groupe de maladies de présentation clinique relativement homogène en lien avec les cytopénies et la leucocytose, mais diverses et très hétérogènes de par leurs caractéristiques génétiques. Initialement classées sur la base de leurs caractéristiques cytogénétiques, elles sont maintenant subdivisées encore plus grâce aux nouvelles technologies de biologie moléculaire, qui permettent d'identifier un grand nombre d'anomalies génétiques (mutations, délétions, hyperexpression, etc.). Parmi celles-ci, les mutations des gènes IDH1 et IDH2 ont été décrites…