Leucémies aiguës myéloblastiques
L'année dernière, le MD Anderson Cancer Center rapportait les résultats d'une étude de phase II qui avait inclus 48 patients traités selon un schéma associant cladribine (Clad) + cytarabine (Arac) + vénétoclax (Ven) en alternance avec un schéma plus classique de type azacitidine (Aza)-Ven. La cladribine est un analogue nucléosidique purique utilisé dans les leucémies à tricholeucocytes. Chimiquement, cette 2-chlorodéoxyadénosine (2-CdA) inhibe l'adénosine déaminase et perturbe la réplication de l'ADN. L'activité cytotoxique de l'Arac dépend de sa conversion intracellulaire en son métabolite actif, l'ara-cytidine-5'-triphosphate (AraCTP). Il est connu que le 2-CdA augmente le taux d'accumulation intracellulaire d'AraCTP de plus de 50 %, ce qui appuie l'association Arac + 2-CdA. La cladribine porte par ailleurs une activité agent hypométhylant-like.
Cette année, P. Reville et al. (abstr. 367) ont présenté ces données actualisées avec 60 malades inclus, toujours dans une étude monocentrique. Il s'agit d'une étude de phase II concernant des patients âgés de plus de 60 ans atteints de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) non-M3 non-CBF, inéligibles à une chimiothérapie intensive, ECOG ≤ 2, traités en 1re ligne et n'ayant jamais reçu de Ven. L'objectif principal était le taux de réponse complète composite (RCc) (réponse complète (RC) + réponse complète sans reconstitution hématologique (RCi)) ; les critères secondaires étaient la survie globale (SG), la survie sans maladie (SSM), le taux de réponse globale (RG) (RCc + réponse partielle (RP)), la toxicité et la mortalité précoce. Le schéma de traitement (figure 1) comprenait une induction avec Clad à la dose de 5 mg/m2 en i.v. sur 30 minutes de J1à J5, Arac 20 mg × 2/j en s.c. de J1 à J10 (LDAC) et Ven 400 mg/j pendant 21 jours, avec “ramp-up” et diminution de dose prévue selon la présence d'un inhibiteur du CYP3A4. Cette 1re phase du traitement se faisait en hospitalisation. Les malades en échec de la 1re cure pouvaient bénéficier d'une 2e induction à l'identique. Pour les malades en RC/ RCi, le 1er cycle de consolidation comprenait Clad 5 mg/ m2 en i.v. sur 30 minutes de J1 à J3, donc avec 2 jours de moins, LDAC selon les mêmes modalités et Ven 400 mg/j pendant 14 jours, mais cette fois en ambulatoire. Les cycles de consolidation 3 et 4 étaient une association classique Aza + Ven mais avec du Ven sur 14 jours. Finalement, le traitement consistait en des cycles de 28 jours alternant 2 cycles de Clad-LDAC-Ven et 2 cycles d'Aza-Ven jusqu'à 18 cycles. Tous les patients bénéficiaient de prophylaxies antibactériennes, antivirales et antifongiques. Au total, 60 patients ont été inclus, avec un âge médian de 68 ans (IQR : 64-73, min-max : 57-84) ; 22 (37 %) avaient 70 ans ou plus et 14 (23 %) avaient une LAM secondaire (LAMs). Selon le risque ELN2017, 23 %, 33 % et 43 % des patients présentaient un risque favorable, intermédiaire ou défavorable, respectivement. On retrouvait une mutation de NPM1 chez 21 patients (33 %), SRSF2 chez 15 patients (25 %), NRAS chez 12 patients (20 %), IDH2 chez 11 patients (18 %), RUNX1 chez 11 patients (18 %), ASXL1 chez 9 patients (15 %) et TP53 chez 4 patients (7 %). Les résultats sont excellents, avec un taux de RCc de 93 %. Seuls 7 % des patients ont reçu un 2e cycle d'induction (tableau I). La meilleure réponse obtenue était une RC chez 80 % des patients, et une RCi chez 13 %. De plus, sur les 51 patients évalués, 84 % atteignaient une RC/RCi avec maladie résiduelle négative (MRD–) en cytométrie en flux (CMF). Tous les sous-groupes semblaient bénéficier de l'association, même si nous ne les détaillons pas ici du fait des effectifs parfois faibles. On note néanmoins un taux de réponse de 96 % (25/26) dans les ELN2017 défavorables, et de 93 % (13/14) dans le sous-groupe de LAMs. Après un suivi médian de 20,4 mois, les SSM, survie sans événement (SSE) et SG médianes ne sont pas atteintes. La SSM à 12 et 24 mois est de 71 et 60 %, respectivement. La SSE à 12 et 24 mois est de 68 et 56 %, respectivement. La SG à 12 et 24 mois est de 73 et 64 %, respectivement. Finalement, 19 patients répondeurs (34 %) ont reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Sur le plan de la tolérance, les patients de plus de 70 ans bénéficiaient comme les autres patients du schéma thérapeutique. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3-4 les plus fréquents étaient la neutropénie fébrile (55 %), les pneumopathies (23 %), la fibrillation auriculaire (4 %) et les réactions allergiques (3 %) ; 1 patient a développé un syndrome de lyse tumorale de grade 4. Les délais de reconstitution hématologiques étaient, là encore, très intéressants : 25 jours en médiane pour des PNN > 500/m3 et 21 jours pour des plaquettes > 50 G/L. La mortalité précoce était faible : 1 patient (2 %) est décédé dans les 4 premières semaines et 4 patients (7 %) sont décédés dans les 8 premières semaines. Ces résultats semblent allier efficacité et tolérance. Le fait d'avoir limité l'étude à 18 cycles constitue aussi une approche intéressante dans cette population, et les résultats à long terme sont d'ores et déjà très attendus.
Les mutations d'IDH1 sont retrouvées chez 6 à 10 % des patients atteints de LAM. L'ivosidénib (Ivo) est un inhibiteur oral de la forme mutante d'IDH1, en autorisation d'accès compassionnel en France pour les adultes atteints de LAM IDH1m réfractaires ou en rechutes (R/R) à partir de la 3e ligne, ou de la 2e ligne pour les patients inéligibles à un rattrapage par chimiothérapie conventionnelle. Les données d'une étude de phase Ib portant sur 23 patients atteints de LAM IDH1m en 1re ligne ont montré un profil de sécurité favorable et une activité clinique encourageante de l'association Aza-Ivo (DiNardo et al., J Clin Oncol 2020).
Les données de l'étude AGILE, qui étaient donc attendues impatiemment, ont été présentées par H. Döhner et al. (abstr. 697). Il s'agit d'une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle versus placebo en 1:1 entre 1 bras Ivo 500 mg/j + Aza 75 mg/m2 pendant 7 jours en cycles de 28 jours, et 1 bras placebo + Aza (figure 2). Les critères d'inclusion étaient les suivants : LAM en traitement de 1re ligne, IDH1m en centralisé, inéligible à une chimiothérapie intensive, avec un ECOG ≤ 2. Le critère d'évaluation principal était la SSE. Les critères d'évaluation secondaires étaient la réponse et la SG. Cet essai devait inclure 200 patients, mais il a été arrêté précocement devant l'importance des résultats. Finalement, 146 patients ont été randomisés dans 20 pays entre mars 2018 et mars 2021 : 72 dans le bras Aza-Ivo (âge médian : 76 ans) et 74 dans le bras Aza-placebo (âge médian : 75,5 ans). On comptait 25,0 et 28,4 % de patients avec LAMs, respectivement, et les groupes cytogénétiques étaient correctement équilibrés entre les 2 bras (tableau II). L'amélioration de la SSE en faveur du bras Aza-Ivo était statistiquement significative (HR = 0,33 ; IC95 : 0,16-0,69 ; p = 0,0011) (figure 3), ainsi que l'amélioration de la SG avec une médiane de 7,9 mois dans le bras Aza-placebo versus 24,0 mois dans le bras Aza-Ivo (HR = 0,44 ; IC95 : 0,27-0,73 ; p = 0,0005) (figure 4). Le taux de RC avec Aza-Ivo était de 47,2 % versus 14,9 % avec Aza-placebo (p < 0,0001), avec des niveaux de clairance mutationnelle très intéressants (tableau III). L'analyse de la qualité de vie venait conforter ces résultats, tous en faveur de l'association. Les effets indésirables de tous grades, survenus chez moins de 20 % des patients, étaient digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, constipation) et hématologiques (cytopénies, neutropénies fébriles). Les syndromes de différenciation de tous grades étaient de 14,1 % avec Aza-Ivo versus 8,2 % avec Aza-placebo. On retrouvait un allongement du QT de grade ≥ 3-4 chez 9,9 % des patients dans le bras Aza‑Ivo versus 4,1 % dans le bras Aza-placebo. Point important dans cette population de patients : on observait moins d'infections dans le bras Aza-Ivo, et aucun décès n'a été rapporté comme dû au traitement. Cette information pourra peser quand nous devrons choisir entre Aza-Ven et Aza-Ivo chez des malades atteints de LAM IDH1m et inéligibles à une chimiothérapie intensive, car on imagine mal comment cette stratégie ne deviendrait pas un nouveau standard.
En lien avec ces résultats, nous devons aussi discuter l'étude de phase II présentée par J. Cortes et al. (abstr. 698) associant Aza et un autre inhibiteur d'IDH1, l'olutasidénib, administré à la dose de 150 mg × 2/j dans différentes cohortes de patients atteints de LAM ou de myélodysplasies (MDS) en R/R ou en 1re ligne selon qu'ils avaient préalablement reçu un agent hypométhylant (HMA) ou un inhibiteur d'IDH1. Les taux de réponse sont très encourageants, avec notamment 63 % de RC/ RCi dans la cohorte de patients traités en 1re ligne (11 patients), avec des réponses durables. On note des syndromes de différenciation chez 8 % des malades, une prolongation du QT chez 7 % d'entre eux et des effets indésirables hépatiques chez 21 %.
Autour du standard Aza-Ven, 4 études ajoutant un médicament à l'association ont rapporté des résultats intéressants. La 1re triplette est une étude internationale utilisant le cusatuzumab (Cusa). Le CD70, exprimé par les lymphocytes activés et les cellules dendritiques, est indétectable en homéostasie. Il est le ligand du CD27, récepteur stimulateur de la superfamille du TNF, exprimé de manière constitutive sur les lymphocytes et les progéniteurs hématopoïétiques. Dans les LAM, il a été démontré que la fraction la plus immature des cellules leucémiques exprime à la fois le CD70 et le CD27, et que cette signalisation induit une signature “souche” dans les cellules, notamment à travers les voies Wnt, Hedgehog et TGF. Le Cusa est un anticorps anti-CD70 qui bloque cette voie d'échappement thérapeutique. G. Roboz et al. (abstr. 369) ont présenté les données d'une étude de phase Ib internationale, ELEVATE, associant Aza-Ven et Cusa. Le schéma est globalement celui du Viale-A, auquel on ajoute du Cusa 20 mg/ kg à J3 et J17 dans une population de patients LAM inéligibles à une chimiothérapie intensive, à l'exclusion de ceux préalablement traités par HMA, Ven ou ayant reçu une greffe allogénique de CSH pour une éventuelle phase de MDS préalable. Sur les 44 patients inclus (âge médian : 75 ans), 43,8 % avaient une LAM therapy-related (trAML) et 61 % avaient un ELN défavorable. Il s'agissait donc d'une population au pronostic plutôt défavorable. Les toxicités étaient principalement hématologiques et digestives du fait de l'Aza-Ven, et 11,4 % des patients ont présenté une réaction à la perfusion de type frissons-fièvre. Le taux de RC/RCi était de 77,3 %, avec 50 % de RC MRD–, résultats obtenus après un délai médian de 1 mois de traitement.
La 2e triplette est une étude américaine utilisant le magrolimab (Magro). Le CD47 est une protéine transmembranaire, dont le ligand, Sirpa, engage un signal antiphagocytaire. Le CD47 est surexprimé dans de nombreuses hémopathies malignes. Son rôle dans la LAM a été démontré in vitro, et in vivo dans des modèles murins et dans de larges cohortes de malades dans lesquelles son niveau d'expression est un facteur de risque indépendant de rechute ou de décès. Si l'expression élevée du CD47 entraîne l'inhibition de la phagocytose, le blocage de son interaction avec Sirpa permet l'élimination des cellules leucémiques par les macrophages. La restauration de ce procédé peut également entraîner, dans un second temps, une réponse immunitaire antitumorale adaptative. N. Daver et al. (abstr. 371) ont présenté les données d'une étude de phase I/ II du MD Anderson Cancer Center dont le schéma est celui du Viale-A auquel on ajoute du Magro i.v. à dose croissante pour diminuer le risque d'anémie “on target” : 1 mg/kg à J1 et J4 puis 15 mg/kg à J8 puis 30 mg/kg à J11 et à chaque autre injection. Les 48 patients inclus étaient atteints de LAM, inéligibles à une chimiothérapie intensive, en 1re ligne ou en R/R. L'âge médian était de 51 à 71 ans selon les cohortes. Le taux de RC est de 64 % en 1re ligne quel que soit le statut TP53, avec 50 % de RC MRD–. Les patients TP53m avaient par ailleurs 21 % de clairance médullaire sans reconstitution hématopoïétique (CMSRH), menant à un taux de réponse globale (RC/RCi/ CMSRH) de 85 %. Les patients TP53wt avaient 9 % de CMSRH et 27 % de RCi, menant à un taux de réponse globale (RC/ RCi/ CMSRH) de 100 %. En situation R/R, les taux de réponse étaient moins bons, d'autant plus lorsque les malades avaient précédemment reçu du Ven (80 % des patients en échec). Les toxicités étaient toujours hématologiques et digestives du fait de l'Aza-Ven, mais 52 % des patients ont présenté une hyperbilirubinémie, potentiellement du fait d'une hémolyse induite par le Magro. Par ailleurs, 6 % des malades ont présenté une réaction à la perfusion. Les phases III des études ENHANCE-2 et ENHANCE-3 débutent actuellement.
La 3e triplette est une étude internationale utilisant un anticorps conjugué à une chimiothérapie (ADC) : l'IMGN632, anticorps anti-CD123 couplé à un agent alkylant. N. Daver et al. (abstr. 372) ont présenté les données de cette étude de phase Ib/II multicentrique. Le schéma est compliqué. L'Aza-Ven est un Viale-A allégé avec plusieurs bras testant Aza 50 mg/m² ou 75 mg/m², Ven 400 mg/j sur 8 ou 14 ou 21 jours, auquel on ajoute l'IMGN632 en i.v. à 15 ou 45 µg/kg à J1 ou J7. Les 51 patients inclus étaient atteints de LAM en R/R. L'âge médian était de 67 ans avec globalement un tiers des patients en situation réfractaire, un tiers des patients en 1re rechute, et un tiers des patients au-delà de la 1re rechute. Les toxicités étaient principalement hématologiques : 33 % des patients ont présenté une réaction à l'injection de type frissons-fièvre mais seuls 2 % avaient une réaction de grade 3 ou plus. Les taux de réponse augmentaient avec l'intensité du traitement (dose de Ven et dose d'IMGN632), allant jusqu'à 59 % de réponse globale (RC/RCh/RCp/RCi/CMSRH) pour les patients traités avec la plus grande intensité. Les résultats étaient meilleurs chez les malades naïfs de tout traitement préalable par Ven. La durée médiane de réponse était de 9 semaines.
Quatrième et dernière triplette : N. Short et al. (abstr. 696) ont présenté les résultats définitifs de 26 patients atteints de LAM FLT3 muté en R/R ou inéligibles à une chimiothérapie intensive, inclus dans une étude de phase I/II qui prévoyait une association de traitement avec Aza-Ven selon Viale-A + giltéritinib (Gilté) 80-120 mg en continu de J1 à J28 en induction, puis un programme de consolidation de 24 cycles d'Aza-Ven avec 7 jours de Ven et Gilté en continu. L'objectif primaire était la dose maximale tolérée pour la phase I et la réponse RC/RCi pour la phase II. L'âge médian était de 71 ans pour la cohorte de 1re ligne et de 68 ans pour la cohorte R/R. Les patients dans cette dernière cohorte avaient reçu en médiane 2 lignes préalables ; 31 % des patients avaient déjà reçu un ITK anti-FLT3, et 44 %, une association HMA-Ven ; 31 % avaient déjà été allogreffés. Du fait de la myélosuppression, la dose recommandée du Gilté fut de 80 mg/j à l'issue de la phase I. En 1re ligne, sur 14 patients, le taux de RC était de 73 % + 9 % de patients en RCi + 18 % de patients en CMSRH, soit une réponse globale de 100 %, avec 75 % de MRD– en CMF. En situation R/R, sur 16 patients, on note 7 % de RC, 20 % de RCi et 40 % de CMRSH, soit 67 % de réponse globale avec 50 % de MRD– en CMF. Les patients les moins bons répondeurs étaient ceux ayant préalablement reçu une association HMA + Ven et ceux ayant une mutation de type FLT3-TKD. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient infectieux et concernaient globalement un tiers des patients en 1re ligne et deux tiers des patients en situation R/R. Les cytopénies en postinduction (cycle 1) duraient 38 jours en médiane pour avoir plus de 500 PNN/mm3 en 1re ligne et 46 jours en situation R/R. Des résultats précoces mais une association intéressante.
Pour continuer sur les LAM FLT3 muté, ici en situation R/R, N. Daver et al. (abstr. 691) ont présenté les résultats définitifs de 54 patients inclus dans une étude de phase Ib traités par une bithérapie associant Ven 400 mg + Gilté 120 mg. L'objectif primaire était une réponse composite associant RC + RCp + RCi + CMRSH. L'âge médian était de 64 ans ; plus de 75 % des patients avaient une mutation de type FLT3-ITD et 59 % des patients avaient préalablement reçu un anti-FLT3. Concernant les effets indésirables, 96 % des patients en ont eu un de grade 3-4, et 76 % ont eu des effets indésirables graves, principalement des cytopénies et des infections. Près de 50 % des patients interrompaient le traitement pour toxicité, mais il n'y avait aucune réduction de dose car le protocole ne le permettait pas. Finalement, le taux de réponse composite était de 74,5 % (versus 54,3 % dans ADMIRAL), mais la moitié des réponses étaient des CMSRH suggérant un degré de myélosuppression non négligeable. La survie médiane pour les patients avec mutation de type FLT3-ITD était de 10 mois. Chez les répondeurs, la clairance moléculaire inférieure à 10–2 était de 60 % (versus 25 % dans CHRYSALIS). Efficace, mais a priori plutôt en bridge to transplant, sinon il faudra probablement adapter les doses pour moins de myélosuppression.
Enfin, E. Wang et al. (abstr. 700) ont présenté les résultats finaux de l'essai LACEWING, précocement arrêté pour futilité. Cet essai randomisait Aza versus Aza-Gilté chez des patients atteints de LAM FLT3 muté traités en 1re ligne, unfit pour un traitement intensif. L'âge médian était de 75 ans et plus dans les 2 bras, et les patients présentaient un ECOG ≥ 2 dans 32,7 et 47,3 % des cas, respectivement. Globalement, plus de 80 % des patients de chaque bras avaient une mutation de type FLT3-ITD. Une grande proportion de patients a reçu un traitement de 2e ligne, notamment dans le bras Aza, et le plus souvent du Gilté, ce qui impacte très probablement les résultats : il n'y avait d'ailleurs aucune différence de SG entre les 2 bras. Le taux de réponse globale (RC + RCi + RCh) était globalement doublé par l'association, passant de 26,5 % dans le bras Aza à 58,1 % dans le bras Aza-Gilté (p = 0,001). Sur le plan de la tolérance, les effets indésirables de grade 3 et plus étaient signalés comme similaires dans les 2 bras, même si on observait davantage de neutropénies fébriles dans le bras Aza-Gilté (35,6 versus 19,1 %).
Toujours autour du vénétoclax, l'étude australienne INTERVENE (Chua CC, abstr. 368) tente de diminuer le risque d'être réfractaire à l'association LDAC + Ven, ou de présenter une rechute précoce, en jouant sur les mécanismes de résistance moléculaire les plus connus, tels que l'apparition d'une mutation du FLT3 ou de TP53. Les patients de cytogénétique intermédiaire reçoivent donc un schéma LDAC-Ven auquel est ajouté de la midostaurine afin de prévenir l'émergence de clones FLT3 mutés. Les patients de cytogénétique défavorable reçoivent du pracinostat, un inhibiteur d'HDAC, pour prévenir les mécanismes d'échappement médiés par les mutations de TP53. Seule la cohorte de safety-run a été présentée : ces associations sont bien tolérées.
Dans une étude rétrospective américaine, J. Grenet et al. (abstr. 32) ont comparé le CPX-351 à un régime HMA-Ven dans une population de 437 patients atteints de LAM, traités en 1re ligne et âgés de 60 à 80 ans. Les patients du groupe HMA-Ven étaient plus âgés (68,5 versus 70,3 ans) et plus souvent de risque ELN défavorable (55,9 versus 77 %) avec plus de mutations de TP53, RUNX1 et ASXL1. Il n'y avait finalement pas de différence en termes de RC/RCi et, dans la population la plus pertinente pour cette comparaison âgée de 60 à 75 ans, il n'y avait aucune différence de SG alors que le taux de greffe était nettement supérieur dans le groupe CPX-351 (47,7 versus 19,8 %). L'article à venir contiendra des données de fitness en pré- et postinduction permettant éventuellement de donner plus de messages cliniques à ce travail. Cet ajout sera d'autant plus pertinent que l'on compare un régime censé être pour les patients unfit à un régime censé être pour les patients fit.
Une autre étude américaine (Matthews A et al., abstr. 795) a effectué la même comparaison dans une population rétrospective de 656 patients âgés de 18 ans et plus. Là encore, il n'y avait aucune différence en termes de SG, ni même dans le sous-groupe de patients restreints aux critères d'inclusion de l'essai pivotal du CPX-351. Il y avait plus d'infections et davantage de jours d'hospitalisation chez les malades ayant reçu le CPX-351. Un essai clinique est en cours (NCT04801797).
Dans une autre étude rétrospective, le MD Anderson Cancer Center a présenté des données très intéressantes à propos de l'efficacité du régime Aza-Ven (comparé à d'autres) sur des LAM secondaires à une MDS ou LMMC préalablement exposées à un HMA pour la phase myélodysplasique (Venugopal S et al., abstr. 794). La cohorte complète comprenait 562 patients (271 chimiothérapies intensives, 237 chimiothérapies non intensives sans Ven et 54 HMA-Ven). Les taux de RC/RCi étaient de 24, 26 et 39 %, respectivement, alors que les taux de RC/RCi/CMSRH étaient de 30, 35 et 54 % (p < 0,001), dans chacun des groupes, respectivement. La SG médiane était de 4,5, 4,8 et 5,8 mois (p = 0,02), respectivement. Il n'y avait pas de différence dans les cytogénétiques défavorables. Il n'y a pas de conclusion formelle à tirer de ce travail rétrospectif, mais le schéma Aza-Ven semble envisageable pour une LAM secondaire à une MDS traitée préalablement par Aza. Cependant, les taux de réponse semblent inférieurs à ceux des patients non préalablement exposés à un déméthylant.
Enfin, dans une étude portant sur les patients inclus dans le Viale-A et dans une précédente étude de phase Ib, D. Pollyea et al. (abstr. 224) ont comparé Aza seul à Aza-Ven dans une population de 546 patients atteints de LAM de cytogénétique intermédiaire ou défavorable, avec ou sans mutation de TP53. L'association Aza-Ven augmente les taux de RC mais, pour autant, dans les maladies à cytogénétique défavorable et TP53 muté, la survie médiane reste autour de 5 mois quel que soit le traitement, alors que dans les cytogénétiques défavorables TP53wt, la survie médiane passe de 11,3 à 23,4 mois avec la bithérapie. Finalement, dans les maladies TP53wt, l'ajout du Ven semble gommer la différence pronostique cytogénétique. Inversement, quand TP53 est muté, le Ven améliore la réponse mais pas la SG.
Un peu de chimiothérapie sans Ven pour finir, avec une étude de phase I/II américaine (Walter R et al., abstr. 34). Les auteurs ont souhaité ajouter du gemtuzumab-ozogamicine (GO) à un régime de type CLAG-M associant CLAD 5 mg/m²/j (J1-J5) + Arac 2 g/m²/j (J1-J5) + G-CSF en priming (J0-J5) + mitoxantrone (18 mg/m²/j ; J1-J3). Le GO était ajouté à 3 mg/m² à J1 dans une 1re cohorte et à J1-J4 et J7 dans une 2e cohorte. Les objectifs primaires étaient la dose minimale tolérée et la dose recommandée pour la phase II (RP2D) pour la phase I et la SSE à 1 an pour la phase II, un régime assez intensif. Les patients inclus étaient atteints de LAM en 1re ligne, et âgés de 18 ans et plus. L'âge médian était de 65 ans ; 44 % des malades avaient un ELN 2017 défavorable. La RP2D recommandée a été celle comportant 3 doses de GO, qui a néanmoins entraîné des effets indésirables graves non négligeables de grades 3 et 4 (insuffisance cardiaque droite, cytolyse, hémorragie intracérébrale, etc.). Les résultats sont intéressants sur un point : le taux de RC MRD– à 65 %. Le taux de RC/RCi était de 87 %, la SSE à 1 an était de l'ordre de 57 %. La comparaison avec une cohorte historique montrait que ces bons résultats étaient surtout le fait du régime CLAG-M puisqu'il n'y avait pas de différence en termes de réponse quand on ajoutait le GO, simplement une reconstitution plaquettaire et neutrophile significativement plus longue. Le GO semblait néanmoins bénéficier au sous‑groupe ELN 2017 favorable.
Et enfin, un peu de Covid-19. Dans une étude observationnelle américaine, A. Jain et al. (abstr. 217) ont étudié la réponse de 46 patients atteints de LAM ou de MDS au vaccin mRNA-1273 (Moderna®). L'âge médian était de 68 ans, le délai médian entre le diagnostic de l'hémopathie et l'injection était de 2 ans. Attention cependant, seuls 30 % des patients étaient sous traitement au moment de la vaccination (HMA, IMiD, thérapies ciblées) et 87 % des malades étaient en rémission. Une première comparaison a été faite avec les tumeurs solides, montrant que si le niveau de réponse est statistiquement moins bon dans les hémopathies myéloïdes après la 1re dose, la différence de réponse a disparu après la 2e dose. Une autre présentation, allemande (Rotterdam J et al. abstr. 218), montrait que, chez les patients atteints de LAM ou de MDS, la proportion de patients ne répondant pas à la vaccination (Pfizer®, Moderna®, AstraZeneca® ou combinaisons différentes) était globalement inférieure à 20 %.
Une étude (Johnson I et al., abstr. 219) nous alerte sur le risque cardiaque des malades traités par HMA-Ven. Dans une cohorte de 170 patients, 20 % ont présenté un événement cardiaque, dans deux tiers des cas au cours des 2 premiers cycles. Une comparaison avec une cohorte de patients traités par HMA seul montrait des accidents 2 fois plus fréquents dans le bras HMA-Ven, chez des malades pourtant de 10 ans plus jeunes.
Une étude coréenne (Min GJ et al., abstr. 222) a démontré qu'une évaluation prospective multidimensionnelle comprenant des aspects fonctionnels, physiques, cognitifs, psychologiques, nutritionnels et relatifs à l'entourage, retrouvait que les 2 tests les plus discriminants pour prédire la SG étaient le sit-and-stand speed, soit la capacité à se lever d'une chaise, et le gait speed, soit la vitesse de marche. Il suffit d'aller chercher votre malade dans la salle d'attente. Rassurant.
M. Yilmaz (abstr. 370) a présenté une mise à jour de la cohorte de patients du MD Anderson Cancer Center ayant reçu décitabine-Ven et quizartinib (QUIZ) pour une LAM FLT3 muté en traitement de 1re ligne (n = 23) ou en R/R (n = 5). La RP2D du QUIZ a été fixée à 30 mg/j. Le taux de RCc (RC + RCi + CMSRH) est de 78 % en situation R/R, avec 43 % de CMSRH. Comme avec le Gilté, la myélosuppression n'est pas négligeable. Le délai médian pour obtenir des PNN > 500/mm3 est de 51 jours en R/R, ce qui a mené à un amendement permettant d'arrêter le Ven à J28.
Toujours dans les LAM FLT3 muté, A. Tyagi et al. (abstr. 376) ont présenté un double inhibiteur FLT3/ ALK2. ALK2 est le récepteur à l'activine A qui joue un rôle dans la différenciation des cellules stromales et dans l'activation de voies de signalisation proprolifératives et antiapoptotiques. Surexprimé dans les LAM, son inhibition perturbe la relation blaste-stroma. Ces données précliniques suggèrent que ce composé inhibant à la fois la kinase mutée et un mécanisme de résistance est très intéressant.
Une étude rétrospective (Tarlock K et al., abstr. 519) a analysé les t(6;9)/DEK-NUP214 pédiatriques, de mauvais pronostic quel que soit leur statut FLT3. Une FLT3-ITD est associée dans plus de 65 % des cas. Cette étude ayant inclus 66 patients montre une amélioration absolument drastique du pronostic entre 1988 et 2019, attribuée à des allogreffes en RC1 plus fréquentes du fait de la mutation de FLT3 mais aussi au traitement par ITK anti-FLT3 associé.
Une étude japonaise (Takeda J et al., abstr. 610) a décrit de manière particulièrement exhaustive les leucémies aiguës érythroblastiques, identifiant notamment un sous-groupe important de malades caractérisé par un caryotype complexe avec mutation de TP53 mais aussi différents types de mutations incluant des amplifications de JAK2, EPOR, ERG/ETS2 et MPL. Ce travail apporte un rationnel à combiner les traitements classiques au ruxolitinib dans ce sous-groupe.
N. Duployez (abstr. 612) a présenté les données d'une cohorte française ALFA/FILO sélectionnée sur une mutation constitutionnelle de DDX41. Le portrait-robot est un homme de 66 ans, cytopénique, avec cytogénétique normale et comutation somatique de DDX41 mais NPM1 et FLT3 non mutés, répondant bien à une induction, avec une médiane de SG de 3 ans. La spécificité est la courbe d'incidence de rechute, très particulière, qui rejoint les patients DDX41wt après 3 ans.
Une étude (Galera P et al., abstr. 687) a décrit les LAM de phénotype mixte T/M ou B/M (MPAL) “secondaires” à une MDS ou à une forme frontière, ou “MRC‑cytogénétique” ou “trMPAL”. Leurs caractéristiques et pronostics sont superposables à ceux des LAM secondaires plutôt qu'à celui des MPAL de novo. Des mutations de RUNX1, ASXL1 et TET2 sont retrouvées dans les lignages myéloïdes et lymphoïdes, chez le même malade, alors que les mutations de N/KRAS ou PTPN11 sont présentes dans un seul lignage, indifféremment myéloïde ou lymphoïde.
C. Lachowiez et al. (abstr. 701) ont présenté une mise à jour des données de l'association FLAG + Ida + Ven en traitement de 1re ligne chez des patients de moins de 65 ans. Le schéma était un FLAG-Ida classique auquel était ajouté du Ven 400 mg/j. Le taux de RC est de 73 %, auquel s'ajoutent 12 % de RCh et 2 % de RCi, donc une réponse globale de 87 % pour une SG à 2 ans de 77 %. Efficace, mais toxique, avec de nombreuses complications infectieuses.
H. Döhner et al. (abstr. 804) ont aussi présenté une analyse de sous-groupes du QUAZAR montrant, sur 137 patients avec mutation de NPM1 (66 prenant de l'Aza orale et 71 du placebo), que tous les malades bénéficient de l'entretien, qu'ils soient en RC MRD– (SG médiane de 48,6 versus 26,2 mois) ou en RC MRD+ (SG médiane de 39,4 versus 10,3 mois). La MRD était évaluée à l'inclusion dans l'essai. Une autre présentation (Wei A et al., abstr. 871) a montré les résultats à long terme du QUAZAR, qui confirment ceux de l'étude princeps avec 1 an de suivi supplémentaire.
De nombreux travaux translationnels d'immunologie des LAM en situation autologue ont été présentés, traitant des lymphocytes T CD8+ KLRG1+ CD57+ sénescents (Rutella S et al., abstr. 223), ou bien des données de multiomiques en single-cell révélant le rôle de l'IL-32, du CD160 ou d'une signature monocytique spécifique dans la reprogrammation d'une immunité T/NK autologue (Zhou J et al., abstr. 378), ou bien d'une expansion d'une population de T mémoire GZMK+ IL7R+ CD8+ chez les patients en rémission à l'issue des chimiothérapies (Mazziotta F et al., abstr. 521), ou bien de l'immunoactivation au diagnostic avec des checkpoints candidats tels que LAG3 et CD200 (Ferraro F et al., abstr. 800), ou encore des caractéristiques des cellules immunitaires après exposition à l'anti-TIM3 sabatolimab (Huuhtanen J et al., abstr. 801).
Pour finir, quelques brèves. Un travail finlandais présenté par H. Kuusanmäki et al. (abstr. 228) a étudié dans une étude prospective de phase II un test ex vivo de l'efficacité de l'association Aza-Ven, avec de très bons résultats en termes de sensibilité et de spécificité. Un abstract américain (Chan O et al., abstr. 686) montre que les mutations de type “secondary-like” regroupant SRSF2, SF3B1, ZRSR2, BCOR, STAG2, U2AF1, ASXL1 et EZH2 impactent la survie des patients atteints de LAM NPM1 muté. L'histoire ne dit pas si la décroissance de la MRD “rattrape” ces malades. Enfin, un nouveau composé, le SNDX-5613, qui est un inhibiteur de Menin-MLL1 (Stein E et al., abstr. 699), a été présenté. Bien toléré, il donne des résultats extrêmement intéressants en monothérapie chez des malades de très mauvais pronostic, avec stigmates de différenciation et taux de réponse globale élevés avec négativation de la MRD. La phase II est en cours. Enfin, S. Flemming et al. (abstr. 225), en regroupant un registre allemand de 1 315 patients et un registre taïwanais de 646 patients et introduisant les données dans un réseau de machine learning, ont redécoupé la classification ELN 2017 et reclassé nombre de malades, envoyant le message que la greffe de moelle ne bénéficie pas au très favorable mais ne bénéficierait pas non plus au très défavorable. Le travail n'intègre pas de données de MRD, mais sa puissance permet peut-être de s'en amender. Ces stratégies nécessiteront à l'avenir des calculateurs en ligne, un peu comme l'IPSS moléculaire (IPSS-M), mais elles nous aideront sans doute dans les choix des traitements à une période où l'éventail des possibilités thérapeutiques s'élargit. Vivement la suite !
Syndromes myélodysplasiques
À propos du nouveau score pronostique des myélodysplasies, il était attendu depuis longtemps : l'IPSS-M, établi sur 3 675 patients séquencés sur 156 gènes avec au moins une anomalie chez 96 % d'entre eux (Bernard E et al., abstr. 61). Le nouveau score comporte in fine les données de l'IPSS-R auxquelles ont été ajoutées les données mutationnelles de 31 gènes. Il permet alors de séparer 6 sous-groupes. Une interface en ligne sera bientôt disponible pour obtenir la classification de manière simple pour une utilisation en routine. Il restera néanmoins à mettre en place des stratégies thérapeutiques par-dessus. Au vu de tous les médicaments arrivant dans les pathologies myéloïdes, nul doute que cela va vite arriver.
Sur un plan thérapeutique, 2 essais du GFM ont été présentés. L'IDIOME, testant l'ivosidénib dans les MDS IDH1 muté, et l'IDEAL, testant l'énasidénib dans les MDS IDH2 muté. Les premiers résultats ont respectivement été présentés par M. Sebert (abstr. 62) et L. Ades (abstr. 63). Le taux de réponse globale (RC + RP + HI) sur les 26 premiers patients inclus dans l'IDIOME avec l'ivosidénib était de 69 %, de 54, 91 et 50 % respectivement dans les cohortes résistant à l'Aza, non préalablement traitées et de faible risque résistant à l'EPO. Le taux de réponse globale (RC + RP + HI + CMSRH) sur les 26 premiers patients inclus avec l'énasidénib était de 42 %, de 27, 56 et 50 % respectivement dans les cohortes résistant à l'Aza, non préalablement traitées et de faible risque résistant à l'EPO. Ces résultats préliminaires sont très intéressants et la question de l'ajout systématique de l'Aza à l'Ivo dans l'IDIOME pourrait se poser au vu des résultats de l'AGILE.
Troisième présentation du GFM cette année, par P. Peterlin (abstr. 243), qui rapporte les résultats du CPX-351 chez 31 patients âgés de 70 ans et plus atteints de MDS de risque intermédiaire-2 ou élevé, traités en 1re ligne. Les taux de RC étaient de 23 et 52 % selon l'IWG et l'ELN, associés à une excellente réponse en MRD par CMF. Plus de 90 % des patients étaient allogreffés ensuite, mais ils avaient préalablement été sélectionnés dans ce sens. De très bons résultats encourageants. Une autre présentation rapportait une étude proche en bridge-to-transplant chez 20 patients, avec 75 % de patients allogreffés in fine (Jacoby M et al., abstr. 540).
Enfin, des résultats pour l'Aza-Ven dans les MDS (Garcia J et al., abstr. 241), chez 78 patients avec une MDS de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'IPSS-R, traités selon un schéma Viale-A like mais avec 14 jours de Ven par cycle de 28 jours. Les taux de réponses globale et médullaire sont de 80 % et, malgré des anomalies moléculaires de pronostic défavorable, le traitement permettait le plus souvent une clairance mutationnelle importante, rapide et durable. La session du dimanche ne comptait que des expériences d'Aza-Ven dans cette indication, en 1re ligne ou en RR, prospectives, rétrospectives, dans différents sous-groupes (ASXL1m, TP53m) ; tous ces travaux concluaient globalement en la pertinence de l'association, notamment en bridge-to-transplant.
Pour finir, une approche originale, avec le tagraxofusp dans la LMMC (Patnaik M et al., abstr. 538). Une étude de phase I/II en monothérapie menée chez 38 patients d'âge médian de 70 ans traités en 1re ligne et en R/R permettait d'obtenir une survie médiane de 15,6 mois mais au prix de 21 % de syndromes de fuite capillaire de grade 2-3.■
