Leucémie lymphoïde chronique

Ce 26^e congrès de l'EHA a été particulièrement riche en actualités dans le domaine de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), avec de nouveaux résultats ou des actualisations d'études de phases II et III évaluant l'intérêt des thérapies ciblées utilisées en monothérapie ou associées de façon diverse.

La course aux inhibiteurs de BTK : première ligne et rechute

Depuis l'obtention de l'AMM pour l'ibrutinib, il y a 6 ans, d'autres inhibiteurs de BTK ont été développés, avec un objectif double : gagner en tolérance et améliorer l'efficacité du traitement. Objectifs ambitieux compte tenu des très bons résultats de l'ibrutinib en première ligne de traitement chez des patients unfit avec, par exemple, une survie sans progression (SSP) de 70 % à 5 ans dans l'étude RESONATE-2, dont l'actualisation a d'ailleurs été présentée en poster avec une SSP toujours non atteinte, évaluée à 61 % après 6 ans et demi de recul (Ghia P et al., EP636). On sait aujourd'hui que l'ibrutinib est aussi très efficace dans les cas les plus graves, notamment ceux qui ont une anomalie de TP53, comme cela a été illustré dans un autre poster, qui rapportait une étude italienne de vraie vie dans laquelle la SSP à 3 ans d'une centaine de patients avec une anomalie de TP53, traités en première ligne par ibrutinib, était de 75 % (Visenti A et al., EP645). Le défi est donc de taille pour les inhibiteurs de BTK de seconde génération ou plus.

Acalabrutinib

Parmi les nouveaux inhibiteurs de BTK, l'acalabrutinib, inhibiteur irréversible de BTK de seconde génération, se fait progressivement une place dans l'arsenal thérapeutique de la LLC. Depuis quelques mois, il est autorisé et disponible en France dans le cadre d'un dispositif post-ATU chez les patients unfit en première ligne, seul ou en association avec l'obinutuzumab, ou chez les patients intolérants ou inéligibles à l'ibrutinib. Comme l'ibrutinib, son mécanisme d'action repose sur une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la protéine BTK, entraînant ­l'inactivation irréversible de la BTK. Les interactions hors cibles semblent plus rares qu'avec l'ibrutinib, ce qui fait espérer une meilleure tolérance. Deux présentations ont mis l'acalabrutinib à l'honneur dans des études de phase III randomisées, l'une en première ligne et l'autre en rechute.

En première ligne, c'est l'actualisation de l'étude ELEVATE-TN qui a été présentée (Sharman J et al., S148). Cette étude a inclus plus de 500 patients âgés de 65 ans et plus ou âgés de moins de 65 ans mais avec des comorbidités (clairance de la créatinine inférieure à 70 mL/min ou score CIRS (cumulative illness rating scale) supérieur à 6). Il y avait 3 bras de traitement :

• acalabrutinib seul ;
  

• acalabrutinib + obinutuzumab ;
  

• chlorambucil + obinutuzumab (Clb-O).
  

La SSP des patients ayant reçu de l'acalabrutinib est très supérieure à celle des patients du bras contrôle Clb-O (ces premiers résultats ont déjà été présentés à l'ASH 2019). Avec maintenant 4 ans de recul, la SSP médiane des bras acalabrutinib n'est toujours pas atteinte. La SSP est de 87 % pour le bras acalabrutinib + obinutuzumab, de 78 % pour le bras acalabrutinib seul et de 25 % pour le bras Clb-O (p < 0,0001) (figure 1). Dans une analyse post hoc, l'association obinutuzumab + acalabrutinib semble faire mieux que l'acalabrutinib seul (p = 0,03), mais cette donnée doit être interprétée avec circonspection, puisque l'étude n'était pas construite pour démontrer cette différence et qu'il y avait un peu plus de patients avec un statut IGHV non muté dans le bras acalabrutinib seul. Parmi les patients avec une anomalie de TP53, la SSP à 4 ans est excellente sous acalabrutinib (75 % dans les 2 bras), de même que pour les patients avec un statut IGHV non muté (acalabrutinib seul : 77 % ; acalabrutinib + obinutuzumab : 86 %). Il n'y a toujours pas d'avantage en survie globale (SG) du bras acalabrutinib + obinutuzumab par rapport à l'association Clb-O, même si une tendance semble se dessiner (p = 0,06). Les taux d'arrêts de traitement pour toxicité étaient similaires dans les 2 bras avec acalabrutinib (entre 12 et 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents sous acalabrutinib étaient les diarrhées et les céphalées (environ 40 %). Même si le taux de neutropénie était plus élevé avec l'association acalabrutinib + obinutuzumab qu'avec l'acalabrutinib seul (38 versus 12 %), cela ne s'est pas traduit par davantage d'arrêts de traitement pour toxicité. Concernant les effets indésirables d'intérêts spéciaux, même avec un recul conséquent de 4 ans, les cas de fibrillations atriales (FA) et d'hypertension artérielle (HTA) se sont avérés relativement rares (respectivement 4-6 et 7-8 %), avec une incidence peu différente de celle observée dans le bras contrôle Clb-O. En revanche, le risque de saignements et d'ecchymoses persiste avec l'acalabrutinib, avec des événements observés chez presque la moitié des patients, bien qu'ils aient rarement été sévères (3 % d'événements de grade ≥ 3). L'acalabrutinib est aujourd'hui une nouvelle arme thérapeutique avec une bonne tolérance et des effets indésirables cardiovasculaires qui semblent moindres que ceux de l'ibrutinib. L'intérêt de son association avec l'obinutuzumab questionne : une possible supériorité dans l'analyse post hoc, une toxicité rajoutée (24 % d'infections de grade ≥ 3, versus 16 % pour l'acalabrutinib seul), alors que son administration par voie intraveineuse est contraignante.

Pour les patients en rechute, l'étude ELEVATE-RR était très attendue, puisqu'elle a comparé directement (enfin !) un traitement par acalabrutinib à un traitement par ibrutinib (Hillmen P et al., S145). Il s'agit d'une étude de non-infériorité dont l'objectif principal est la SSP. Plus de 500 patients en rechute ou réfractaires (R/R) ont été inclus, tous porteurs d'une délétion 17p ou d'une délétion 11q. Avec un suivi médian de 41 mois, l'objectif principal est atteint, avec une durée médiane de SSP de 38,4 mois dans les 2 bras (HR exactement égal à 1). Il y a eu significativement moins de FA dans le bras acalabrutinib que dans le bras ibrutinib (9,4 versus 16 %), avec un délai médian de survenue de la FA plus tardif sous acalabrutinib (28 versus 16 mois). Il a aussi été observé moins d'HTA (9,4 versus 23,2 %), d'arthralgies (15,8 versus 22,8 %) et de diarrhées (36 versus 46 %) chez les patients qui ont reçu l'acalabrutinib, alors que les taux d'infections de grade ≥ 3 étaient identiques, évalués à 30 %. Il y avait un peu moins de saignements de tout grade dans le bras acalabrutinib (38 versus 51 %), mais le taux de saignements graves était sensiblement le même (environ 5 %). À l'inverse, il a été observé plus de céphalées dans le bras acalabrutinib (34,6 versus 20,2 %), effet indésirable maintenant bien connu et le plus souvent de grade 1 ou 2, ainsi qu'une toux plus fréquente (29 versus 21 %). 15 % des patients du bras acalabrutinib ont dû arrêter le traitement pour toxicité, contre 21 % des patients du bras ibrutinib. En conclusion, cette ­comparaison directe de 2 médicaments de la même classe montre un avantage de l'acalabrutinib sur l'ibrutinib, non pas pour l'efficacité mais pour la tolérance, tout du moins pour la tolérance cardiovasculaire, avec une réduction du risque de survenue de FA et d'HTA.

Zanubrutinib

Autre inhibiteur de BTK, le zanubrutinib, dont l'efficacité repose également sur une liaison covalente à la cystéine avec inactivation irréversible de la BTK et qui, à l'instar de l'acalabrutinib, a une plus grande spécificité pour BTK que l'ibrutinib. Les données pharmaco­cinétiques montrent, avec 2 prises quotidiennes, l'obtention de concentrations plasmatiques plus importantes qu'avec l'ibrutinib aux doses usuelles. Parallèlement, une liaison moindre sur les kinases TEC et les kinases de la famille EGFR fait aussi espérer un meilleur profil de tolérance. Déjà comparé directement à l'ibrutinib chez des patients atteints de macro­globulinémie de Waldenström (étude ASPEN), il a maintenant été comparé à ­l'ibrutinib dans le contexte de la LLC, via l'étude de phase III randomisée ALPINE, chez des patients en R/R. Les résultats intermédiaires de cette étude ont été présentés (Hillmen P et al., LB1900). Ils concernaient un peu plus des 400 premiers patients inclus. Le recul de 1 an est encore très limité, mais le critère de jugement principal était le taux de réponses. Une anomalie de TP53 était notée chez près de 1 patient sur 5. Cette étude est considérée comme positive, puisque le taux de réponse globale (évalué par l'investigateur) est supérieur à celui de l'ibrutinib (78 versus 62 % ; p = 0,0006). Cette supériorité est observée dans tous les sous-groupes, et particulièrement chez les patients avec une délétion 17p (taux de réponse globale : 83 versus 54 %). L'interprétation brute de ces résultats doit néanmoins être pondérée par la définition utilisée dans cette étude pour la réponse globale. En effet, les patients en réponse partielle mais avec une hyperlymphocytose persistante (RP-L) étaient exclus des répondeurs. Les RP-L sont fréquentes sous ibrutinib, a fortiori avec un recul relativement court de 1 an, et la persistance d'une hyperlymphocytose à ce stade ne préjuge pas de l'évolution ultérieure. Dès lors que les RP-L sont intégrées au taux de réponse globale, la différence entre zanubrutinib et ibrutinib devient moins flagrante (zanubrutinib : 88 % ; ibrutinib : 81 %). Les résultats qui ont été présentés sur la SSP (critère de jugement secondaire) à 12 mois montrent la supériorité du bras zanubrutinib (95 versus 84 %), ce qui interroge sur la définition des progressions dans cette étude. Les arrêts de traitement étaient plus fréquents dans le bras ibrutinib (24 %, dont 7 % pour progression et 13 % pour effets indésirables) que dans le bras zanubrutinib (11 %, dont 2 % pour progression et 8 % pour effets indésirables). Pour ce qui est des effets indésirables, ils étaient souvent équivalents, avec, par ordre de fréquence : les saignements de tous grades (36 % dans les 2 groupes), les diarrhées (17 versus 19 %, respectivement dans les bras zanubrutinib et ibrutinib) et l'HTA (15 versus 16 %). Les FA étaient significativement moins fréquentes dans le bras zanubrutinib (2,5 versus 10 %), ainsi que les arthralgies (9 versus 14 %) et les douleurs musculaires (3 versus 11 %), alors que les neutropénies et les infections respiratoires hautes semblaient au contraire un peu plus fréquentes (20 versus 16 % et 22 versus 14 %). Un succès en demi-teinte pour l'instant, avec un profil de tolérance qui ne semble pas se démarquer de celui des autres nouveaux inhibiteurs de BTK et une supériorité concernant l'efficacité qui demande une analyse plus précise des critères de jugements principal et secondaires.

Deux autres études concernant le zanubrutinib ont été présentées en poster. La première (Xu W et al., EP639) était une actualisation des données d'efficacité chez des patients en rechute avec au moins 1 facteur de gravité biologique, faisant état d'une SSP à 24 et 36 mois de 80 et 68 %. La deuxième (Shadman M et al., EP642), qui concernait des patients intolérants à l'ibrutinib ou à l'acalabrutinib, a montré que sous zanubrutinib, 83 % des effets indésirables survenus sous ibrutinib et 78 % des effets indésirables survenus sous acalabrutinib ne se sont pas reproduits. Il s'agissait néanmoins de résultats préliminaires avec un suivi relativement court.

Pirtobrutinib

C'est en poster qu'a été présentée une actualisation de l'étude de phase I/II BRUIN (Roeker L et al., EP633), par ailleurs récemment publiée (Mato AR et al. Lancet 2021;397(10277):892-901). Ce nouvel inhibiteur de BTK se fixe de façon non covalente à la protéine BTK, et inhibe à la fois les protéines BTK dites “sauvages” et les protéines BTK avec mutation C481, ce qui lui confère son principal intérêt. Les patients inclus dans cette étude avaient reçu au moins 2 lignes de traitement. Ils ont reçu le pirtobrutinib à des doses variables (25 à 300 mg/j ; la dose retenue pour la phase II est de 200 mg/j). Plus de 300 patients avec diverses hémo­pathies lymphoïdes B ont été inclus, dont 170 patients avec une LLC. Parmi ces derniers, 86 % avaient déjà reçu un autre inhibiteur de BTK. Concernant la tolérance, il n'y a pas eu de dose limitante, et les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (20 %), les diarrhées (17 %) et les ecchymoses (13 %). Au total, 139 patients atteints de LLC étaient évaluables, dont 121 précédemment traités par inhibiteur de BTK. Sur un suivi de 6 mois, le taux de réponse globale était de 63 %, mais il augmentait avec le temps, atteignant 86 % pour les patients avec un recul de plus de 10 mois. Il s'agit d'un premier résultat intéressant à confirmer avec le temps : le taux de réponse globale n'était pas influencé par la raison de l'arrêt de l'ibrutinib (intolérance ou progression), ce qui suggère une efficacité réelle de ce traitement chez les patients avec mutation de BTK qui pourrait lui permettre, dans l'avenir, de se démarquer des autres nouveaux inhibiteurs de BTK.

Vénétoclax : plus de données sur la première ligne

À côté des inhibiteurs de BTK, la principale autre option thérapeutique est le vénétoclax, dont les données en première ligne ont été actualisées avec un recul conséquent de 4 ans. On dispose maintenant d'un recul de 3 ans “off traitement” pour l'ensemble des 400 patients inclus dans l'étude CLL14, dont le suivi médian global est de 52,4 mois (Al-Sawaf O et al., S146). Pour rappel, les patients inclus présentaient un score CIRS > 6 ou une clairance de la créatinine inférieure à 70 mL/min. Ils ont été traités par l'association vénétoclax + obinutuzumab (VO) (durée totale : 12 mois) ou par Clb-O (6 cycles de 28 jours + 6 cycles complémentaires de chlorambucil seul). La SSP des patients du bras VO demeure toujours largement supérieure à celle du bras Clb-O (non atteinte versus 36 mois ; p < 0,0001), avec un taux estimé de SSP à 4 ans de 74,0 % pour le bras VO (figure 2). Cette supériorité du bras VO sur le bras Clb-O est retrouvée dans tous les sous-groupes, notamment chez les patients avec anomalie de TP53 et chez ceux avec un statut IGHV non muté. Cependant, ces 2 facteurs gardent une signification pronostique péjorative même sous vénétoclax, avec une SSP médiane maintenant atteinte de 49 mois pour les patients avec anomalie de TP53 et de 57 mois pour ceux avec un statut IGHV non muté. Comme l'a déjà rapporté cette étude, même si cela n'a pas été retrouvé avec les autres thérapies ciblées, la SSP du bras vénétoclax était également supérieure à celle du bras Clb-O chez les patients avec un statut IGHV muté, habituellement réputés comme répondeurs durables après immunochimiothérapie. Cette supériorité chez les sujets IGHV muté, issue d'une analyse en sous-groupes, devra bien sûr être confirmée dans d'autres études. Il n'y a toujours pas de différence de SG entre les 2 bras (85 % à 4 ans dans le bras VO et 81 % dans le bras Clb-O), bien que le nombre de décès directement liés à la maladie soit 2 fois plus important dans le bras Clb-O (39 % des décès étaient liés à la LLC dans ce bras, contre 20 % dans le bras vénétoclax). Le taux de maladie résiduelle détectable (MRD) inférieur au seuil de 0,01 % (10⁻⁴), qui était de 75 % dans le sang dans le bras vénétoclax à la fin du traitement, puis de 47 % 1 an et demi après la fin du traitement, n'est plus que de 22 % à 4 ans, ce qui reste largement supérieur au bras Clb-O, mais peut paraître décevant. Il y a encore beaucoup d'échantillons manquants et non analysés, et il faut attendre que les données soient plus matures pour avoir une évaluation précise de la MRD 3 ans après l'arrêt du traitement.
Les études séquentielles ont confirmé que le délai avant la réapparition d'une MRD positive (au seuil de 0,01 %) était significativement plus long après vénétoclax (21 versus 6 mois sous Clb-O), ce qui traduit des réponses plus profondes et des taux de (re)croissance du clone résiduel plus faibles. Les premières données publiées montraient un profil de tolérance similaire dans les 2 bras VO et Clb-O pendant le traitement, notamment pour les toxicités de grade ≥ 3, avec, par exemple, des taux de neutropénie de 52 versus 47 %, de thrombo­pénie de 14 versus 15 % et de neutropénie fébrile de 4 versus 3 %, respectivement pour les bras avec vénétoclax et chlorambucil. Une attention particulière a été apportée, dans cette actualisation, à l'analyse des effets indésirables de grade ≥ 3 survenant après la fin du traitement. Quel que soit le bras de traitement initial, il n'a été observé que très peu de toxicités, avec un profil tout à fait similaire entre VO et Clb-O (respectivement 4 et 2 % de neutropénie, 1 et 0,5 % de neutropénie fébrile, 3 et 1,4 % de pneumo­pathie). Par ailleurs, la possibilité d'une incidence accrue des seconds cancers après vénétoclax, qui avait été suggérée lors de congrès précédents, n'a pas été confirmée avec des taux respectifs de seconds cancers cumulés de 14 versus 19 % pour le bras vénétoclax et le bras Clb-O. L'AMM européenne est là, et on attend toujours un avis des autorités pour cette association, qui deviendra alors un standard.

Une autre présentation s'est concentrée sur l'analyse des facteurs pronostiques génétiques dans l'étude CLL14 (Tausch E et al., S144). Avec un suivi de 52 mois, au sein du bras VO, la délétion 17p et la mutation de TP53 gardent un pronostic péjoratif sur la SSP (HR = 3,2 et 2,4), ainsi que le statut non muté des immuno­globulines, alors que les mutations des gènes ATM, BIRC3, NOTCH et SF3B1 et la délétion 11q n'ont pas l'impact pro­nostique négatif retrouvé dans le bras contrôle ­Clb-O.
Il est à noter qu'aucun des 25 patients ayant rechuté après vénétoclax ne présentait de mutation de BCL2.
La raison est peut-être la courte durée de l'exposition au vénétoclax (12 mois), ce qui suggérerait qu'il est possible de traiter à nouveau par vénétoclax ; l'efficacité de cette molécule en seconde intention doit donc être évaluée.

L'importance de la MRD en fin de traitement comme facteur prédictif de la durée de SSP a été bien établie dans l'étude CLL14, ce qui fait de ce critère de MRD indétectable un objectif à atteindre chez les patients recevant un traitement de durée fixe à base de vénétoclax. L'intérêt de la poursuite du vénétoclax chez les patients qui gardent une MRD positive en fin de traitement n'est, en revanche, pas établi. C'est ce qu'a essayé d'évaluer le groupe HOVON dans une étude randomisée de phase II s'adressant à des patients non précédemment traités et jugés inéligibles à l'immuno­-chimiothérapie de type FCR (fludarabine + cyclo­phosphamide + rituximab) (étude HOVON 139/GiVe) (Levin MD et al., S149). La première phase de traitement était similaire à celle de l'étude CLL14, avec une association VO pour une durée de 12 mois, la seule différence étant l'adjonction d'une “préinduction” par 2 cycles d'obinutuzumab dans le but de diminuer le risque de syndrome de lyse lors de l'introduction du vénétoclax. Les patients en réponse complète ou partielle à M14 étaient ensuite randomisés pour recevoir un traitement d'entretien systématique par vénétoclax pendant 1 an, quelle que soit leur MRD (bras A), ou un traitement par vénétoclax instauré uniquement en cas de MRD positive à la fin du traitement d'induction (bras B). 62 des 70 patients inclus ont été randomisés. Dans le bras A, 28 des 32 patients ont reçu le vénétoclax pour 1 année supplémentaire. Dans le bras B, 4 des 30 patients présentaient une MRD détectable, mais seul 1 d'entre eux a reçu du vénétoclax comme prévu par le protocole. Les taux de MRD indétectable dans le sang semblent mieux se maintenir dans le bras A, passant de 94 % après l'induction par VO à 72 % à M27 après la fin de l'entretien, alors que, dans le bras B, ces taux étaient respectivement de 97 et 57 % aux mêmes points d'évaluation (la différence entre les 2 bras est moins flagrante au niveau de la moelle osseuse, possiblement en raison du nombre d'échantillons manquants). Au total, peu de patients inclus et un recul limité qui ne permettent pas encore de répondre à la question du bénéfice du vénétoclax en stratégie “MRD guidée”. En revanche, une MRD qui semble se maintenir mieux à des niveaux faibles sous traitement prolongé, sans que l'on sache encore si cela se répercutera sur la durée de SSP.

Associations : inhibiteur de BTK et vénétoclax

L'efficacité des inhibiteurs de BTK et des inhibiteurs de BCL2 n'est plus à démontrer, et le choix est parfois difficile entre ces 2 options dont les durées de traitement, indéfinie dans un cas ou de durée fixe dans l'autre, sont différentes. De plus en plus souvent, et dans l'optique d'un traitement de durée limitée et possiblement plus efficace, c'est l'association de ces 2 classes de molécules aux mécanismes d'action différents qui est évaluée. En effet, outre un effet additif de ces 2 classes de médicaments, avec un pouvoir plus important des inhibiteurs de BTK de déloger les cellules leucémiques des ganglions et les faire recirculer, et une capacité plus importante du vénétoclax à éradiquer ces cellules circulantes, il semble exister une vraie synergie d'action avec, par exemple, une diminution de l'expression de MCL1 (autre protéine proapoptotique) sous ibrutinib qui rend les cellules leucémiques d'autant plus dépendantes à la voie BCL2, cible du vénétoclax (figure 3). L'administration première de l'inhibiteur de BTK assure en outre un debulking qui peut faciliter par la suite l'escalade de dose du vénétoclax.

C'est d'abord les données de l'étude CAPTIVATE-FD qui ont été présentées (Allan N et al., S147). Pour rappel, l'étude de phase II CAPTIVATE a évalué l'association ibrutinib + vénétoclax (IV) en traitement de première ligne chez des patients fit (âge ≤ 70 ans et PS ECOG 0-2). Elle comporte 2 cohortes : une première (CAPTIVATE-MRD) dans laquelle les patients ont reçu, au terme des 15 premiers mois de traitement, une consolidation guidée par la MRD (résultats présentés à l'ASH en 2019 puis en 2020), et une deuxième (CAPTIVATE-FD) où le traitement s'arrêtait après 15 mois (3 mois d'ibrutinib puis 12 mois de l'association IV). Ce sont donc les résultats de la cohorte FD, pour “durée fixe”, qui ont été présentés. Le critère de jugement principal était le taux de réponses complètes (RC)/RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) au terme du traitement chez les patients sans délétion 17p. Les 159 patients inclus étaient plutôt jeunes (âge médian : 60 ans), avaient un statut IGHV non muté dans 56 % des cas et une anomalie de TP53 dans 17 % des cas. La plupart des patients (92 %) ont pu terminer l'ensemble du traitement prévu. La préphase de 3 mois de traitement par ibrutinib (lead-in) a permis à 32 des 34 patients (94 %) à haut risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) avant l'ibrutinib de revenir à des catégories de risque moins important de SLT avant d'aborder l'instauration du vénétoclax. Après cette préphase et sur l'ensemble de la cohorte, moins de 1 patient sur 5 avait besoin d'une hospitalisation pour commencer le vénétoclax (figure 4). De façon un peu étonnante, aucun cas de syndrome de lyse clinique ou biologique n'a été noté, ce qui renforce l'intérêt de cette préphase pour la gestion de l'escalade de dose du vénétoclax. L'objectif principal de l'étude a été atteint, avec un taux de RC/­RCi de 56 % chez les patients sans délétion 17p. Avec un suivi médian de plus de 2 ans (1 an sous traitement et 1 an “off traitement”), le taux de SSP est de 95 %. Il est légèrement inférieur chez les patients avec un statut IGHV non muté (93 versus 97 % pour les patients avec statut muté) et chez ceux qui avaient une anomalie de TP53 (84 versus 93 %). Le taux de MRD indétectable (plus exactement, en l'occurrence, < 0,01 %) est de 77 % dans le sang et de 60 % dans la moelle à la fin du traitement pour l'ensemble des patients, ce qui est parfaitement superposable aux résultats observés dans la première cohorte CAPTIVATE-MRD. La tolérance s'est avérée satisfaisante, avec, comme effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus, la diarrhée (62 %), les nausées (43 %), les neutropénies (42 %) et les arthralgies (33 %). Ces effets étaient dans la grande majorité des cas de grade 1 ou 2, à l'exception de la neutropénie, qui était le plus fréquent des effets indésirables de grade 3 ou plus. Seuls 4 % des patients ont présenté une FA et 2 % une hémorragie grave, alors que presque un tiers des patients recevaient un traitement par antiagrégant plaquettaire et 11 % un traitement anticoagulant. Les arrêts de traitement pour toxicité ont été rares (5 %), mais des réductions de dose ont été nécessaires dans 21 % des cas. Il s'agit d'une association qui fait ses preuves, avec une efficacité certaine et une tolérance largement acceptable, et avec, de plus, la facilité d'administration du “tout per os” et la simplification de la phase d'escalade de dose du vénétoclax grâce au debulking par l'ibrutinib. Des données préliminaires montrent que la reprise d'un traitement par ibrutinib en monothérapie lors de la progression après IV est efficace, avec au moins 6 réponses partielles parmi les 8 patients inclus dans CAPTIVATE (MRD et FD) et qui ont reçu de l'ibrutinib en seconde intention. Ces données nous rassurent sur le futur lorsque se posera la question du traitement de seconde ligne chez les patients qui auront reçu un traitement de première ligne associant les 2 molécules clés. Il persiste actuellement beaucoup d'interrogations sur les meilleures modalités d'utilisation de ces associations inhibiteurs de BTK et vénétoclax, notamment sur la durée optimale du traitement : durée fixe ou, au contraire, adaptée à la réponse avec des stratégies guidées par la MRD ? Un certain nombre d'études en cours devraient permettre de répondre à ces questions.

Cette même association IV à durée fixe de 1 an a également été évaluée en première ligne dans une étude randomisée de phase III dénommée GLOW (Kater A et al., LB1902). Elle concernait cette fois des patients unfit selon les mêmes critères que dans l'étude ELEVATE-TN précédemment citée (âge ≥ 65 ans ou < 65 ans avec un score CIRS ≥ 6 ou une clairance de la créatinine ≤ 70 mL/min). Le bras comparateur était ici encore l'association de référence Clb-O pour une durée de 6 mois. Les patients avec une anomalie de TP53 étaient exclus. Un peu plus de 200 patients ont été inclus. L'âge médian était de 71 ans (extrêmes : 47-93), et le suivi médian est de presque 28 mois. Il faut noter un déséquilibre entre les 2 groupes pour le score CIRS (supérieur à 6 chez 70 % des patients du bras IV contre 58 % dans le bras Clb-O). La durée de SSP (critère de jugement principal) est supérieure dans le bras IV, avec une médiane non atteinte contre 21,0 mois pour le bras Clb-O (HR = 0,22 ; p < 0,0001). Le taux de SSP à 2 ans se situe entre 85 et 90 % pour le bras IV (figure 5). La supériorité de l'association IV pour la SSP concerne tous les sous-groupes de patients, y compris ceux avec un statut IGHV muté. Le taux de réponse globale à la fin du traitement était d'environ 85 % dans les 2 bras, mais le taux de RC/RCi était significativement plus élevé dans le bras IV (39 versus 11 %). Le taux de MRD indétectable en fin de traitement était aussi, de façon non surprenante, supérieur dans le bras IV, atteignant 55 % dans le sang et 52 % dans la moelle osseuse (versus 39 et 17 % dans le bras Clb-O). Les patients qui ont reçu l'association IV ont beaucoup mieux maintenu leur réponse après l'arrêt du traitement, puisque 85 % des patients MRD négatifs en fin de traitement le sont toujours 1 an plus tard, alors que ce n'est le cas que pour 29 % des patients ayant reçu l'association Clb-O. Il en était de même pour le maintien de la réponse clinique (90 % dans le bras IV versus 41 % dans le bras Clb-O). Dans cette étude aussi, la préphase par ibrutinib a permis de diminuer significativement le risque de SLT, avec seulement 2 % des patients encore à haut risque de SLT avant d'instaurer le vénétoclax. Il n'a été observé aucun cas de syndrome de lyse de grade 3 ou plus dans le bras IV, mais 6 % dans le bras Clb-O, ce qui rappelle que l'obinutuzumab est lui aussi pourvoyeur de lyse. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents ont été la neutropénie (35 %), les diarrhées (10 %), les infections (17 %), l'HTA (7,5 %) et la FA (6,5 %). Un patient sur 5 a arrêté prématurément le traitement dans le bras IV, dans la moitié des cas en raison d'effets indésirables (correspondant à 10 % de la cohorte des patients traités par IV). En conclusion, la double association IV fait encore ses preuves ici, dans une étude de phase III. Le taux de MRD négative après IV peut paraître bas dans l'étude GLOW, surtout en comparaison de l'étude CAPTIVATE, mais il était déterminé en intention de traiter avec une technique de NGS.
Ce taux devient plus élevé (80 %) si l'on prend en considération la meilleure MRD au cours du traitement et son évaluation par cytométrie en flux. La tolérance du traitement IV reste bonne dans l'ensemble, même si, comme le montre le tableau, les patients plus âgés semblent plus susceptibles à la toxicité potentielle de cette bithérapie que les patients plus jeunes de l'étude CAPTIVATE, même s'il n'est pas possible de tirer des conclusions d'une comparaison entre 2 études indépendantes l'une de l'autre.

Une autre façon d'appréhender la problématique de la tolérance, notamment chez les patients les plus âgés, est d'interrompre dès que possible le traitement chez les bons répondeurs avec une stratégie d'épargne de traitement. Ce type de stratégie a été évalué dans l'étude IMPROVE, déjà présentée au dernier congrès de l'ASH et qui a été actualisée à l'EHA avec un recul de 30 mois (Scarfo L et al., EP634). Les patients atteints de LLC en rechute recevaient un traitement par vénétoclax pour une durée minimale de 12 mois. Par la suite, les patients avec une MRD indétectable à la fois dans le sang et dans la moelle arrêtaient le traitement, ­tandis que ceux avec une MRD positive continuaient le vénétoclax et recevaient, en plus, de l'ibrutinib. Cette bithérapie était poursuivie au maximum jusqu'à M24, et pouvait être arrêtée avant en cas d'obtention d'une MRD indétectable (ou d'intolérance au traitement). Au-delà de M24, les patients avec une MRD toujours positive continuaient l'ibrutinib en monothérapie. À ce jour, 36 patients ayant reçu en médiane 1 ligne de traitement antérieur ont été inclus. À la fin de l'année de traitement par vénétoclax seul, le taux de réponse globale était de 95 %, et 17 patients (45 %) avaient une MRD ­indétectable. Parmi les 19 autres patients qui ont donc reçu la bithérapie, 16 (84 %) ont converti secondairement leur MRD positive en MRD indétectable dans le sang et la moelle. Cette stratégie d'escalade thérapeutique semble à première vue efficace et nécessite un recul un peu plus important pour en apprécier le bénéfice en SSP.

Conclusion

Ce congrès de l'EHA a été riche en informations.
Les intérêts spécifiques des nouveaux inhibiteurs de BTK se précisent, avec un profil de tolérance cardiovasculaire intéressant pour l'acalabrutinib, et un nouvel espoir pour les patients résistants aux inhibiteurs de BTK covalents, avec le pirtobrutinib. Les données actualisées de l'étude CLL14 confortent l'efficacité de l'association VO en première ligne et sa bonne tolérance à long terme, même si les patients avec des anomalies de TP53 en tirent moins profit, tout en ayant quand même une durée médiane de SSP de plus de 4 ans. L'association d'un inhibiteur de BTK (l'ibrutinib, pour les données récemment présentées) et du vénétoclax pour une durée fixe de 1 an est très efficace et sa tolérance particulièrement bonne chez les patients les plus jeunes. L'étude CLL17, conduite par le groupe allemand, mais aussi d'autres études en cours ou à venir devraient permettre de préciser quelle association choisir et dans quel contexte, entre inhibiteurs de BTK + vénétoclax et vénétoclax + obinutuzumab.■

FIGURES