L'ASH 2019 a confirmé la prépondérance des nouvelles thérapies ciblées dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), de plus en plus utilisées en association : doublets, triplettes. De belles études biologiques tentent de mieux comprendre les mécanismes de résistance à ces nouvelles drogues. On rapportera particulièrement 3 études de phase III en première ligne, dont 2 mises à jour. Ces études doivent constituer la base de notre réflexion sur la prise en charge actuelle et future de ces patients. De nombreuses études de phase II ont été rapportées, pour lesquelles il est le plus souvent difficile de retirer des éléments utiles pour notre quotidien. En rechute, les communications ont été dominées par la mise à jour de l'essai MURANO et les données de vraie vie après vénétoclax.
LLC en première ligne
Étude ELEVATE TN
L'étude ELEVATE TN (Sharman JP et al., abstr. 31) a randomisé plus de 500 patients, âgés de plus de 65 ans ou avec des comorbidités contre-indiquant l'usage d'une chimiothérapie à base de fludarabine, selon 3 bras :
- acalabrutinib seul (A) ;
- acalabrutinib + obinutuzumab (AO) ;
- chlorambucil + obinutuzumab (CO).
Après 28,3 mois de suivi, l'objectif principal est atteint, avec une survie sans progression (SSP) non atteinte dans le bras AO et de 22,6 mois dans le bras CO (p < 0,0001) (figure 1). Ce bénéfice est également retrouvé chez les patients de statut IGHV muté, et près de 80 % des patients étaient encore sous acalabrutinib seul au moment de l'analyse. La cause d'arrêt la plus fréquente a été la survenue d'effets indésirables, avec, dans les bras acalabrutinib, 3 à 4 % d'arythmie complète de fibrillation auriculaire (AC/FA), 3 % d'hypertension artérielle (HTA) et 43 % de saignements (2 % de grade ≥ 3). Même si le plan d'analyse statistique ne le permet pas, la comparaison des bras A et AO pourrait être intéressante avec pour l'instant un recul insuffisant, mais un hazard-ratio semblant en faveur du bras AO malgré plus d'effets indésirables de grade ≥ 3 (70 versus 42 %). L'acalabrutinib, ici en association, remplit donc son objectif, avec une bonne tolérance et même un possible bénéfice en survie globale (SG) qui semble se dessiner (p = 0,057).
Étude ECOG 1912
Une actualisation de cette étude de phase III comparant rituximab + ibrutinib (RI) versus rituximab + fludarabine + cyclophosphamide (FCR) a été présentée avec un suivi de 48 mois (Shanafelt TD et al., abstr. 33). On retrouve le maintien du bénéfice en SSP et en SG (sauf peut-être chez les patients IGHV mutés). Un focus sur les patients sous ibrutinib montre que, à 2 ans, 73 % des sujets sont toujours traités, avec, encore une fois, la survenue d'un effet indésirable comme cause d'arrêt la plus fréquente. Parmi les patients ayant arrêté l'ibrutinib pour une autre cause que la progression, la SSP est de 22 mois, sans atteindre de plateau (figure 2). En analyse multivariée, seul le score CIRS élevé ressortait comme facteur prédictif d'arrêt de l'ibrutinib pour intolérance. Ces données confirment l'efficacité de l'ibrutinib et la nécessité d'optimiser la prise en charge des effets indésirables pour éviter l'arrêt du traitement, surtout chez les sujets fragiles. Quant au bénéfice en SG, on regrette de n'avoir toujours pas plus d'informations sur les 4 patients décédés de la LLC dans le bras FCR, qui interpelle !
Étude CLL-14
Quelques précisions sur la MRD pour l'étude CLL-14 (Fischer K et al., abstr. 36), dont on connaissait déjà le résultat principal, à savoir la nette supériorité en SSP du bras GA101 + vénétoclax sur le bras GA101 + chlorambucil (88 versus 64 % à 24 mois), chez les patients fragiles. Le taux de MRD négative (avec un cut-off de 10−4) était plus important à la fin du traitement (au mois 12) dans le bras GA101 + vénétoclax (75 versus 35 % dans le sang). Parmi les patients MRD négatifs, ceux traités par GA101 + vénétoclax progressaient (avec une MRD redevenant positive) moins souvent que ceux traités par GA101 + chlorambucil (21 versus 72 %), traduisant probablement une réponse plus profonde sous GA101 + vénétoclax (MRD < 10−6 : 42 versus 6 %). En résumé, il s'agit de taux de MRD après GA101 + vénétoclax impressionnants, jamais obtenus jusque-là dans cette population, avec une réponse qui semble aussi durable que profonde.
Études de phase II
Des résultats de MRD indétectable convaincants ?
Parmi les possibilités de doublet des nouvelles molécules, l'association vénétoclax + ibrutinib semble battre des records en matière de réponse.Deux présentations ont rapporté les résultats en termes de MRD médullaire en première ligne. N. Jain (abstr. 34) a présenté la mise à jour des résultats d'une étude portant sur 75 patients, ayant au moins 1 facteur de risque péjoratif (âge > 70 ans, IGHV non muté, del(11q) ou anomalie de P53), avec un suivi de 27 mois. Le taux de MRD inférieur à 10−4 (MRDi) dans la moelle augmente avec le nombre de cycles : 12 sur 74 (16 %) à 3 mois, 30 sur 72 (42 %) à 6 mois, 38 sur 71 (54 %) à 9 mois, 45 sur 69 (65 %) à 12 mois, 45 sur 67 (67 %) à 18 mois et 37 sur 49 (76 %) à 2 ans. Deux patients ont présenté un syndrome de Richter (SR) après 4 mois et 2 ans de traitement, et 3 sont décédés. La toxicité est principalement hématologique, cardiaque et infectieuse. La posologie de l'ibrutinib a été réduite chez 42 patients (52 %), celle du vénétoclax chez 23 autres (29 %).
C. Tam (abstr. 35) a rapporté les résultats de la première partie de l'étude de phase II CAPTIVATE PCYC-1142 (figure 3) portant sur 159 patients dont les caractéristiques étaient les suivantes : âge médian de 58 ans (extrêmes : 28-69), anomalie de P53 dans 20 % des cas, del(11q) dans 17 % des cas, caryotype complexe dans 19 % des cas et statut IGHV non muté dans 59 % des cas. Après 3 cycles d'ibrutinib, 90 % des patients à haut risque de syndrome de lyse sont passés à un risque faible ou moyen, et 74 % d'entre eux n'ont pas été hospitalisés pour l'instauration du vénétoclax. Le profil de toxicité est habituel (hématologique, infectieux, cardiovasculaire) avec des effets indésirables de grade 3-4 principalement pendant les 3 premiers cycles de l'association (39 %) et aucun décès. Les données de pharmacocinétique ont montré une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne du vénétoclax sous ibrutinib de 32,8 μg·h/mL à 58,6 μg·h/mL, sans retentissement clinique en termes de toxicité. L'ASC de l'ibrutinib n'était pas modifiée par le vénétoclax. En intention de traiter, 74 % des patients ont obtenu une MRDi dans le sang périphérique, 68 % dans la moelle, le plus souvent dans les 9 premiers mois de traitement (figure 4). Le taux de réponse globale (RG) est de 97 %. Le taux de réponse complète (RC) communiqué oralement est de 52 %. Trois patients ont progressé, dont 1 a présenté un SR. Aucun facteur pronostique n'est apparu influencer l'obtention d'une MRDi, même si la question est posée d'une tendance (non significative) à une moindre proportion de patients MRDi parmi les patients IGHV muté comparativement aux patients IGHV non muté.
Le début de la triple association obinutuzumab + vénétoclax + acalabrutinib ?
B.L. Lampson a présenté les résultats de l'association obinutuzumab (O) + acalabrutinib (A) + vénétoclax (V) (abstr. 32). Les résultats intermédiaires sur 24 patients évaluables au cycle 8 montrent un taux de RG de 100 %, avec 25 % de RC et 50 % de MRDi dans la moelle. Ces taux semblent en augmentation constante les mois suivants. Le critère de jugement principal était le taux de MRD négative au cycle 15, non encore atteint, mais ces résultats précoces sont très encourageants, avec une bonne tolérance du traitement (absence de neutropénie fébrile et de saignements de grade ≥ 3). L'acalabrutinib utilisé en monothérapie les 3 premiers mois a permis une diminution du risque de lyse tumorale lié au vénétoclax (réduction du taux de haut risque de 30 à 2 %) et des réactions liées à la perfusion de l'obinutuzumab (de 40 à 13 %). Il faut noter des céphalées dans 76 % des cas, 2 cas d'HTA et 1 cas d'AC/FA.
Une cohorte d'extension de 35 patients avec anomalie de TP53 est en cours, et un essai de phase III à venir randomisant la combinaison AVO versus AV versus chimiothérapie chez plus de 800 patients devrait contribuer à identifier la place des associations triples. Bien sûr, il n'y a aucune donnée de SSP pour ces études encore très jeunes.
Quelques études actualisant les résultats de l'ibrutinib associé à l'immunochimiothérapie
L'étude française du FILO, GAI, a été présentée en poster avec un recul de 1 an sans traitement (Michallet AS et al., abstr. 3038). Tous les patients (n = 135) recevaient 9 cycles associant obinutuzumab + ibrutinib puis 4 cycles de FC + obinutuzumab + ibrutinib en cas de MRD positive à 9 mois, ou poursuivaient l'ibrutinib pour 6 cycles en cas de MRDi. Tous les patients étaient réévalués à 16 mois. Lors de l'ASH 2017, les auteurs avaient rapporté un taux de MRD négative à 9 mois de 14 % seulement, avec donc 86 % des patients qui devaient poursuivre par 4 cycles d'immunochimiothérapie. En 2018, on apprenait que l'objectif principal était plus qu'atteint, avec un taux de MRD négative impressionnant de 87 % à M16 (l'objectif étant de 30 %). Cette fois-ci, le recul de 1 an sans traitement chez ces 87 % de patients nous apprend que les réponses sont maintenues, puisque 96 % des patients IGHV muté et 77 % des patients IGHV non muté sont toujours en MRD négative. Beaux résultats à suivre !
Une autre étude évaluant l'association iFCG (ibrutinib + fludarabine + cyclophosphamide + obinutuzumab) chez des patients très sélectionnés (fit, sans anomalie de P53 et IGHV muté) (Jain N et al., abstr. 357), a été actualisée. Après 3 cycles d'iFCG, les patients avec une MRD indétectable recevaient 3 cycles d'obinutuzumab et 9 cycles d'ibrutinib ; les autres recevaient 9 cycles de la combinaison obinutuzumab + ibrutinib. À 12 mois, les patients avec une MRD négative arrêtaient tout traitement, les autres poursuivaient l'ibrutinib. Les impressionnants résultats de MRD décrits sur les 35 premiers patients et présentés à l'ASH 2017 se confirment ici avec 41 patients sur 45 ayant terminé les 12 cycles, dont 89 % sont en MRD négative à M3, et 100 % à M12 (figure 5). Tous ont arrêté l'ibrutinib et, avec un suivi médian de 18 mois sans traitement, un seul a vu sa MRD redevenir détectable. Des résultats impressionnants, certes pour une “totale” thérapie dans un sous-groupe de patients de bon pronostic, mais avec quand même 4 patients qui n'ont pas pu terminer le traitement, dont 1 homme de 26 ans décédé d'un arrêt cardiaque.
LLC en rechute
Association rituximab + vénétoclax
On connaît bien maintenant l'association rituximab + vénétoclax en rechute (essai MURANO), qui a obtenu récemment une AMM et son remboursement. Cette étude a comparé, chez près de 400 patients en rechute, un traitement par rituximab + bendamustine (RB) (6 cures) au rituximab + vénétoclax (RV) pendant 2 ans. Les résultats positifs de cette étude ont déjà été publiés, avec une SSP à 2 ans (fin du traitement par vénétoclax) de 85 %, contre 36 % (p < 0,001) dans le bras contrôle. L'actualisation à 4 ans (soit 2 ans sans traitement) a été présentée (Seymour J et al., abstr. 355). L'avantage en SSP du bras RV se maintient, avec une SSP à 57 %, versus 5 % (p < 0,0001) (figure 6), et toujours un avantage en SG. Parmi les patients ayant terminé les 2 ans de vénétoclax, la SSP à 4 ans est de 68 %, et parmi les patients en MRD négative à la fin du traitement, elle est de 86 %. La cinétique des courbes de MRD montre que les patients positifs à la fin des 2 ans s'étaient en fait repositivés sous traitement, et donc que maintenir le traitement par vénétoclax au-delà de ces 2 ans ne permettait probablement pas d'améliorer les résultats.
Les caractéristiques moléculaires et génétiques prédictives d'un échec du vénétoclax dans cet essai ont été analysées rétrospectivement (Kater A et al., abstr. 356). Les patients présentant une mutation de BRAF, BIRC3, XPO1, IKZF3, TP53 ou NOTCH1 ou un caryotype complexe présentaient une probabilité plus élevée d'être en MRD positive en fin de traitement, et donc de progresser sous vénétoclax. Le pronostic péjoratif de ces patients est donc toujours d'actualité à l'ère du vénétoclax. Un focus sur les patients ayant progressé après vénétoclax a été présenté. Le traitement ultérieur a permis une réponse dans 64 % des cas. Dix patients ayant reçu de l'ibrutinib après vénétoclax étaient évaluables : ils étaient tous en réponse. On se rassure comme on peut…
Le vénétoclax est ainsi destiné à être proposé de plus en plus tôt au cours du traitement de la LLC. Si son efficacité après les inhibiteurs de BCR (BCRi) est connue (médiane de SSP de 23,5 mois ou plus) (Jones et al. 2018 ; Coutre et al. 2018), la séquence inverse est très peu explorée. A. Mato a présenté les données d'une cohorte rétrospective de 326 patients traités par vénétoclax dans la vraie vie, et l'ayant interrompu. Une nouvelle ligne de traitement a été nécessaire chez 128 d'entre eux. L'objectif principal était le taux de réponse et la SSP après l'arrêt du vénétoclax. Les patients étaient très majoritairement en rechute (96 %) ; 60 % ont alors reçu de l'ibrutinib, et 19 %, de l'idélalisib. Une anomalie de TP53 était retrouvée chez 56 % des sujets, et un caryotype complexe chez 39 % ; IGHV était non muté dans 82 % des cas. Les principales causes de l'arrêt du vénétoclax étaient une progression de la LLC (38 %), un effet indésirable (14 %) et un SR (14 %). 58 % des patients ont reçu une nouvelle ligne de traitement, 19 % sont vivants sans traitement et 23 % sont décédés. Les taux de réponse à la ligne ultérieure sont présentés dans le tableau I.
Cette étude montre que les taux de réponse aux BTKi administrés après vénétoclax chez des patients naïfs ou intolérants aux BTKi sont satisfaisants, et les réponses peuvent être durables notamment en l'absence d'exposition antérieure aux BTKi. Une consolidation par greffe allogénique semble permettre une SSP prolongée.
Association vénétoclax + ibrutinib
L'association vénétoclax + ibrutinib a été évaluée en rechute, soit après 12 mois de traitement par ibrutinib dans les situations de maladie toujours détectable , soit après 3 cycles d'ibrutinib (Jain et al., abstr. 359), et pendant une durée fixe de 24 mois. L'ibrutinib était poursuivi en l'absence d'obtention d'une MRDi ou d'une RC. Les résultats sont présentés dans le tableau II.
Les pourcentages sont à interpréter avec prudence étant donné la faiblesse et la variabilité du dénominateur dans le temps au sein d'une même étude. Il faut noter la survenue non négligeable de cancers secondaires primaires : 1 mélanome métastatique, 1 adénocarcinome pulmonaire métastatique, 1 cancer localisé de la vessie, 6 cancers cutanés localisés dans l'étude de Thompson et al. ; 1 cancer rénal et 1 syndrome myélodysplasique dans celle de Jain et al.
Nouveaux inhibiteurs de BTK
Plusieurs présentations concernaient les inhibiteurs de BTK dits “de nouvelle génération” caractérisés par une liaison covalente (acalabrutinib, zanubrutinib) ou non covalente (LOXO, vécabrutinib) à BTK. L'étude AU-003 (BGB-3111) testant le zanubrutinib en phase I/II a inclus 123 patients LLC/lymphome lymphocytique, dont 101 en rechute (Tam C et al., abstr. 500). Le suivi médian est aujourd'hui de 29,5 mois. Les effets indésirables sont présentés dans la figure 7 et comportaient saignements (sévères : 2 % ; faibles à modérés : 57 %), diarrhées (30 %), céphalées (23 %), fatigue (20 %), cancers secondaires (20 %), myalgies/arthralgies (19 %), neutropénie (19 %) et AC/FA (3 %). La RG est de 97 %, dont 14 % de RC. La SSP à 2 ans est de 89 % (75 % pour les del(17p)). Une étude randomisant zanabrutinib versus ibrutinib est en cours. A. Mato (abstr. 501) a présenté les résultats très préliminaires de l'étude de phase I testant un inhibiteur non covalent de BTK, le LOXO-305, en 3e ligne ou plus. Cette étude portant sur 16 patients n'a pas montré de toxicité limitant l'escalade de doses, et la dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. La tolérance globale est satisfaisante, sans saignements ni AC/FA sur cette petite population, et a permis d'obtenir 10 RP ou RP avec lymphocytose. L'intérêt de ce nouvel inhibiteur de BTK non covalent repose sur une efficacité indépendante de la présence de la mutation C481S de BTK, retrouvée dans la majorité des échappements à l'ibrutinib.
Biologie de la LLC
L'étude des mécanismes de réponse et de résistance aux nouvelles thérapies ciblées était à l'honneur dans les différentes sessions biologiques. Un modèle de prolifération de cellules de LLC en coculture avec des fibroblastes médullaires a élégamment montré que l'ibrutinib et le vénétoclax ciblaient des clones de LLC distincts, en division et au repos pour l'un et pour l'autre (figure 8), ce qui explique la qualité des résultats obtenus en combinaison (Lynn Lynn Wang Y et al., abstr. 475).
La recherche systématique de mutations de BTK sous acalabrutinib chez 105 patients suivis en médiane depuis 47,5 mois a montré une fréquence de mutations de 69 % parmi les patients en progression. Il s'agissait principalement de la mutation BTKC481S. Le temps médian entre la détection de la mutation de BTK et la progression clinique était de 12 mois (Woyach J et al., abstr. 504). L'acalabrutinib relève donc des mêmes mécanismes de résistance que l'ibrutinib, ce qui ne surprendra personne.
Le nouvel inhibiteur de BTK se liant de façon non covalente à sa cible, le LOXO-305, est en revanche capable in vitro d'empêcher la phosphorylation de BTK aussi bien en présence de la mutation BTKC481S qu'en son absence, et ce, quelle que soit la fréquence allélique de la mutation (Naeem A et al., abstr. 478). Ce type d'inhibiteurs de BTKi “non covalents” permettrait ainsi de “rattraper” les échecs de l'ibrutinib, en particulier en présence de mutations BTKC481S (à confirmer en clinique). Enfin, D. Zhang a présenté une nouvelle molécule, le NXR-0492, chimère capable, d'une part, de se lier à BTK et, d'autre part, de recruter des ligases d'ubiquitination pour diriger BTK vers le protéasome. Les résultats in vitro sont spectaculaires… À suivre !
Plusieurs présentations ont concerné les mécanismes de résistance au vénétoclax, explorés avec divers outils, et impliquant différentes mutations de BCL2, telles que la mutation BCL2Gly101Val déjà identifiée, mais le plus souvent associée à une ou plusieurs autres, dont Asp103Glu, Asp103Tyr, Val156Asp. Ces mutations sont situées dans le site de liaison avec le vénétoclax (Blombery P et al., abstr. 171) et devraient, avec l'usage de plus en plus fréquent du vénétoclax, voir leur incidence augmenter. Des mutations touchant d'autres protéines de la famille BCL2 et responsables d'une résistance au vénétoclax ont été rapportées et impliquent notamment PMAIP1, BAX et BAD. La surexpression de BCL-xl, MCL1 et BCL2A1(Chyla B et al., abstr. 172) conduit aussi à une résistance au vénétoclax. L'avancée dans la compréhension des mécanismes de résistance est bien sûr essentielle à la bonne gestion des thérapies ciblées et laisse envisager la nécessité prochaine d'une recherche de ces mutations en pratique clinique.
Last but not least, les Italiens ont rappelé la valeur pronostique majeure des sous-clones mutés TP53 (étudiés en NGS avec VAF < 12,5 %) dans une étude rétrospective portant sur 1 000 patients. Alors que le seuil de positivité de la del(17p) en FISH est de 10 %, celui de la significativité clinique en termes de mutations de TP53 était classiquement établi à 12,5 %, c'est-à-dire définissant une mutation clonale. Cette étude remet en question le dogme en montrant à nouveau le même impact clinique des sous-clones mutés (à partir d'un seuil de 0,5 % VAF) que celui des mutations clonales (Bomben R et al., abstr. 480)(figure 9).■
FIGURES
