Nouvelle stratégie thérapeutique dans le glioblastome combinant un inhibiteur de la réparation de l’ADN (Dbait) à la radiothérapie

Le glioblastome est la plus fréquente des tumeurs cérébrales primitives. Malgré un traitement agressif (chirurgie-radiothérapie-chimiothérapie), la survie des patients reste catastrophique. La plupart des glioblastomes récidivent en territoire irradié, laissant penser qu’accroître l’efficacité de cette radiothérapie, en particulier en l’associant à des thérapies moléculaires, pourrait aboutir à l’augmentation significative du contrôle local et, éventuellement, de la survie de ces patients. La cytotoxicité de la radiothérapie est principalement liée aux cassures double-brin (CDB) de l’ADN. La stratégie utilisée ici consiste à sensibiliser les tumeurs en employant une nouvelle famille de perturbateurs de la réparation des dommages : les molécules Dbait. Ce sont de courts fragments d’ADN double-brin stabilisé chimiquement. Les molécules leurres Dbait imitent des CDB et désorganisent la réponse cellulaire aux dommages en fixant et en perturbant l’activité de DNA-PK, induisant l’hyperphosphorylation de ses protéines cibles. Cette hyperphosphorylation perturbe la signalisation des dommages, ce qui a pour conséquence d’inhiber leur réparation. Par ce biais, on inhibe une fonction et non plus une cible, concept novateur en cancérologie.