Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF et MEK

La récente découverte d'altérations génétiques récurrentes dans le mélanome a permis une classification moléculaire de ces tumeurs, ouvrant ainsi la voie au développement de traitements ciblés. La voie MAPK, qui contrôle les processus cellulaires de prolifération et de survie, est activée de façon constitutive dans la majorité des mélanomes. Cette activation est, dans près de 50 % des cas, la conséquence de mutations de la kinase BRAF, identifiée ainsi comme cible thérapeutique potentielle. Les thérapies ciblant les kinases BRAF et MEK ont montré une efficacité sans précédent dans le traitement des mélanomes BRAF mutés. Cependant, l'émergence d'une résistance à ces traitements reste inévitable. En effet, bien qu'environ 20 % des patients ne répondent pas à cause d'une résistance primaire, la grande majorité des patients répondeurs développent une résistance acquise, impliquant une réactivation de la voie MAPK, une activation de récepteurs à tyrosine kinase et de la voie PI3K/AKT de la survie cellulaire ou une activation du microenvironnement tumoral. Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant les facteurs clés impliqués dans ces mécanismes de résistance (notamment PI3K, AKT, ERK1/2, CDK4/6, RTK et MDM2) sont en cours de développement, dans le but de retarder ou prévenir l'émergence de résistances.