Dossier

Biologie moléculaire des tumeurs cartilagineuses conventionnelles : les mutations des gènes IDH1 et IDH2

Mis en ligne le

30 juin 2018

Auteur

G. de Pinieux
M. Tallegas
B. Ponroy
E. Standley

La mise en évidence de mutations des gènes IDH1 et IDH2 dans les enchondromes et les chondrosarcomes centraux, ainsi que dans les chondromes et chondrosarcomes périostés, a modifié la vision que l'on avait de l'oncogenèse de ces tumeurs, notamment en établissant pour la première fois un lien moléculaire entre chondrome et chondrosarcome, mais également en permettant d'ébaucher un modèle d'oncogenèse de ces tumeurs, se caractérisant par la survenue précoce de mutations des gènes IDH1 ou IDH2.
Différentes études ont démontré depuis que ces mutations induisaient une nouvelle capacité de l'enzyme à convertir son produit, l'α-cétoglutarate, en un oncométabolite, le 2-delta-hydroxyglutarate. Ce dernier présente des similitudes morphologiques avec l'α-cétoglutarate et va inhiber, par inhibition compétitive, différentes dioxygénases α-cétoglutarate dépendantes, notamment TET2, aboutissant à un état d'hyperméthylation de l'ADN et des histones, à l'origine d'une dérégulation de plusieurs gènes impliqués dans les différenciations chondrogénique et ostéogénique. Ces mutations ne semblent néanmoins ni nécessaires ni suffisantes pour induire la tumorigenèse cartilagineuse. L'événement génétique à l'origine de la transformation maligne de l'enchondrome et du chondrome périosté reste toujours inconnu. L'émergence d'autres altérations génétiques (variations dans le nombre de copies de P16/CDKN2A, mutations de RB1 ou P53, etc.), intervient dans la progression vers des chondrosarcomes de plus haut grade. La recherche de ces mutations, de par sa spécificité et en dépit d'une sensibilité assez faible (de l'ordre de 60 % en moyenne), a une place dans le diagnostic différentiel entre les chondrosarcomes et les autres sarcomes tels que l'ostéosarcome chondroblastique, le sarcome osseux indifférencié pléomorphe et le chordome. Ces mutations représentent enfin une cible prometteuse dans le traitement des chondrosarcomes.

La découverte des mutations des gènes IDH1 et IDH2 dans les tumeurs cartilagineuses conventionnelles (figure 1)Des mutations des gènes IDH1 et IDH2 ont été décrites pour la première fois dans les tumeurs cartilagineuses conventionnelles par M.F. Amary et al. en 2011 (1, 2). Ces mutations étaient déjà connues dans les gliomes, les glioblastomes secondaires, les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et certaines myélodysplasies (3, 4). Rarement, elles avaient aussi été rapportées dans d'autres tumeurs (carcinomes de la thyroïde, de la prostate et carcinomes colorectaux, lymphomes B).…