Dossier

L'instabilité microsatellitaire : un marqueur pour l'immunothérapie des cancers

Mis en ligne le

30 sept. 2017

Auteurs

J. Selves
J. Meilleroux
D. Grand
R. Guimbaud

L'instabilité microsatellitaire (MSI) est un marqueur des cancers du syndrome de Lynch qui résulte de la déficience du système MMR (protéines de réparation des mésappariements de l'ADN). Ce phénotype dMMR (MMR déficient) entraîne un taux de mutation élevé dans les tumeurs, atteignant particulièrement les séquences microsatellitaires : c'est la MSI. C'est aussi un processus d'oncogenèse impliqué de façon sporadique dans un large spectre de cancers. Sa valeur prédictive de réponse au traitement par anti-PD-1 a été initialement rapportée dans les cancers colorectaux métastatiques. Cette efficacité s'explique par la forte antigénicité des tumeurs MSI, secondaire au taux élevé de néo-peptides antigéniques générés par ces tumeurs hypermutées. Depuis, de nombreux essais sont en cours, évaluant l'efficacité des inhibiteurs des checkpoints de l'immunité dans des tumeurs MSI de différentes origines. Il existe plusieurs méthodes de détection d'un phénotype dMMR : la biologie moléculaire pour la MSI, voire le séquençage haut débit pour détecter le phénotype hypermuté, mais la méthode la plus simple, la plus rapide et la moins onéreuse est l'immunohistochimie qui détecte la perte d'expression de protéine(s) MMR défectueuses. Il existe une autre cause, plus rare, de tumeurs hypermutées, qui font l'objet de premiers essais d'immunothérapie très prometteurs : les mutations de PolE (une polymérase avec activité correctrice). L'enjeu est donc d'implémenter en routine la réalisation du test MSI dans les laboratoires, recherche qui pourrait être rapidement associée à la recherche de mutation somatique de PolE afin d'identifier de façon plus large toutes les tumeurs hypermutées.

L'immunothérapie est une classe thérapeutique devenue incontournable en oncologie. Cette nouvelle stratégie, fondée essentiellement sur le blocage des checkpoints de l'immunité (CKI), anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1, a montré son efficacité initialement dans les cancers du poumon et le mélanome, mais son intérêt dans d'autres types de cancer (voies aérodigestives supérieures, œsogastrique, rein, vessie, etc.) ne cesse de s'accroître. Les réponses sont parfois spectaculaires et prolongées, mais le taux de réponse est variable (de l'ordre de 20 à 30 %, avec des réponses plus fortes dans certains…