Quelles cibles postimmunothérapie dans les CBNPC ?

L'immunothérapie, seule ou associée à la chimiothérapie, est aujourd'hui le standard thérapeutique de 1^re ligne pour la prise en charge des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique [1]. Le bénéfice de survie globale (SG) par rapport au traitement de chimio­thérapie historique à base de sels de platine représente un changement de paradigme, avec près de la moitié des patients en vie à 2 ans [2, 3]. Cependant, en termes de durée de l'efficacité spécifique de l'immuno­thérapie, les survies sans progression (SSP) rapportées dans les essais princeps peuvent être plus limitées, avec des médianes en fait comprises entre 6 et 11 mois (figure 1) [2-4]. Ainsi la résistance primaire ou secondaire à l'immunothérapie reste une situation fréquente [5], et il devient essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires et immunologiques associés (figure 2), et d'identifier les stratégies de prise en charge de ces situations nouvelles.

Comment définir les situations cliniques spécifiques ?

La notion de résistance à l'immunothérapie regroupe plusieurs situations cliniques, biologiques et immunologiques [5] : ainsi, des patients peuvent présenter une progression, voire une hyperprogression d'emblée après l'initiation du traitement. Cette situation correspond à une résistance primaire à l'immunothérapie, observée chez près de 30 % des patients dans l'essai KEYNOTE-024 [2], mais plus rare avec l'utilisation des combinaisons de chimiothérapie et immunothérapie – moins de 10 % des patients [3]. D'autres patients développent au contraire une progression tumorale après une période de stabilité tumorale ou de réponse, situation clinique correspondant à une résistance acquise à l'immunothérapie [5]. En fait, aucun critère de durée minimale de contrôle tumoral sous traitement n'a été formellement défini pour ­distinguer résistance primaire et secondaire : en pratique, en situation de 1^re ligne, on pourrait proposer un seuil à 6 mois, compte tenu de SSP médianes comprises entre 6 et 11 mois.

Sur le plan biologique, la résistance primaire peut correspondre à des situations de tumeurs associées à un environnement immunitaire inexistant ou inactivé, ou pour lequel les inhibiteurs de PD-1/-L1 n'auront pas d'effet. En situation de résistance acquise, les mécanismes peuvent correspondre à une sélection de clones tumoraux résistants à l'immunothérapie, par exemple n'exprimant pas ou plus les antigènes contre lesquels la réponse immunitaire est initialement engagée, ou à l'activation de mécanismes spécifiques biologiques et immunologiques [5].

Quelles options standard en 2^nde ligne postimmunothérapie ?

Chimiothérapie

Les données collectées dans les essais thérapeutiques princeps restent très limitées sur les stratégies de traitement à l'échec de l'immunothérapie de 1^re ligne. Dans l'étude KEYNOTE-024, évaluant le pembrolizumab en monothérapie, la moitié des patients ayant arrêté le pembrolizumab au cours des 2 premières années de traitement (pour progression ou toxicité) avaient ensuite reçu un traitement de 2^nde ligne, et parmi eux, majoritairement une chimiothérapie à base de sels de platine avec une durée médiane de traitement de 3,6 mois [2].

Dans une série rétrospective de 60 patients traités par pembrolizumab en 1^re ligne, 70 % des patients (n = 42) avaient reçu une chimiothérapie de 2^nde ligne avec 31 patients traités par doublet à base de platine et 11 patients, par monochimiothérapie ; le taux de réponse objective était de 42 % avec une médiane de SSP de 4,5 mois [6]. Chez les patients traités par chimio-immunothérapie en 1^re ligne, les données sont encore plus limitées et les options se résument à une chimiothérapie par pémétrexed, si celle-ci n'a pas été utilisée, pour les non-épidermoïdes. Le docétaxel représente l'option de référence dans les essais thérapeutiques s'inscrivant en 2^nde ligne postimmunothérapie [1].

Aucune étude contrôlée n'offre ainsi à ce jour de réponse à la question du traitement systémique post­immunothérapie. En outre, les données disponibles ne permettent pas de proposer une stratégie de traitement systémique différente en situation de résistance primaire ou secondaire.

Radiothérapie

Des données, pour la plupart rétrospectives, émergent particulièrement pour les patients présentant une oligo­progression, avec une stratégie de traitement local comparable à celle des patients présentant une addiction oncogénique sous thérapies ciblées [7]. Ce type de stratégie pourrait être pertinent en cas de résistance secondaire à l'immunothérapie. Dans ces situations, la poursuite de l'immunothérapie postprogression en association avec un traitement local (le plus souvent de la radiothérapie) a été rapportée, principalement dans 2 cohortes rétro­spectives. Premièrement, dans l'étude précédemment décrite de G. Metro et al. [6], 18 patients ont continué le pembrolizumab post­progression avec pour 72 % d'entre eux une oligoprogression. Neuf des 18 patients ont ainsi poursuivi le pembrolizumab postprogression en association avec une radiothérapie sur les sites progressifs. De façon intéressante, le taux de survie postprogression était de 89 % et 71 %, respectivement à 6 et 12 mois, contre 64 % et 0 % chez les 9 autres patients n'ayant pas reçu de traitement local. De façon similaire, dans l'étude de S. Gettinger et al. [8], s'inscrivant en lignes plus avancées, 15 patients présentant une résistance acquise sous anti-PD-1 avec une oligoprogression ont bénéficié d'un traitement local en poursuivant l'immuno­thérapie pour 4 d'entre eux, une chimiothérapie en plus du traitement local pour 6 d'entre eux. La médiane de SG n'était pas atteinte avec une médiane de survie à 2 ans de 92 %.

Antiangiogéniques

L'activation de l'angiogenèse, par la sécrétion de ­vascular endothelial growth factor (VEGF) par les cellules tumorales secondaire au signal hypoxique, conduit parallèlement à la formation d'un microenvironnement immunosuppresseur en augmentant le recrutement de lymphocytes T régulateurs, eux-mêmes impliqués dans la sécrétion de VEGF, et en inhibant l'activation des lymphocytes T cytotoxiques [9]. De plus, le VEGF est également impliqué dans la formation d'une vascularisation anormale associée à une hypoxie et une acidose, facteur favorisant aussi l'immunosuppression au sein du microenvironnement tumoral. L'utilisation d'antiangiogéniques pourrait ainsi potentialiser l'action d'une immunothérapie ciblant PD-1 ou PD-L1.

Si les données sur des associations de ce type en 1^re ligne sont limitées en dehors de l'essai IMpower 150 avec la combinaison de carboplatine, paclitaxel, bévacizumab et atézolizumab [10], plusieurs études ont évalué l'utilisation d'antiangiogéniques avec le docétaxel en situation d'échec de l'immunothérapie. L'étude multicentrique VARGADO a évalué de façon prospective, l'association docétaxel-nintédanib (inhibiteur des kinases VEGFR1-3, PDGFR α/β et FGFR 1-3) en 3^e ligne de traitement, chez des patients prétraités par chimiothérapie puis immunothérapie [11]. La SSP rapportée chez 21 patients évaluables était de 5,5 mois avec un taux de réponse objective de 58 % et un taux de contrôle de 83 %.

Dans une étude rétrospective espagnole, 11 patients prétraités par chimiothérapie puis immunothérapie ont reçu l'association docétaxel-nintédanib avec une médiane de SSP de 3,2 mois et des taux de réponse objective et de contrôle de 36 % et 80 % [12]. Récemment, des données d'efficacité de l'association docétaxel et ramucirumab (anticorps monoclonal humanisé anti-VEGFR2) après anti-PD-1/PD-L1, le plus souvent en 3^e ligne de traitement, ont également été rapportées [13].

Enfin, dans l'étude AVATAX évaluant de façon rétrospective en France l'association paclitaxel + bévacizumab, sur la base de l'essai ULTIMATE [14], la médiane de SSP des 33 patients traités en postimmunothérapie était de 6,2 mois avec des taux de réponse objective et de contrôle de 42 % et une médiane de SG non atteinte à 1 an [15]. On rappelle que, en France, aucun anti­angiogénique n'a d'AMM dans cette situation de ligne avancée pour les CBNPC.

Quels sont les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ?

L'approche future est d'identifier des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle de la réponse immunitaire, pour les cibler, si possible dans une approche personnalisée reposant sur l'identification de biomarqueurs. Les mécanismes de résistance primaire ou acquise ne sont pas complètement compris à ce jour, les données disponibles ne les différenciant pas de façon claire ; certains de ces mécanismes pourraient être partagés.

Résistance primaire

Les mécanismes de la résistance primaire ont été décrits de façon simple dès la mise à disposition des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, avec le développement de bio­marqueurs associés. Ainsi, l'efficacité de l'immunothérapie repose sur la mise en action d'une immunité préexistante liée à une infiltration de l'environnement tumoral, en particulier par des cellules T cytotoxiques activées, ainsi que sur la capacité du système immunitaire adaptatif à reconnaître les cellules cancéreuses [16]. Une faible immunogénicité tumorale, un nombre insuffisant de lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur et l'exclusion des lymphocytes T de la tumeur sont corrélés à l'exclusion immunitaire et l'absence d'efficacité des immunothérapies [17]. L'absence d'expression de PD-L1 est un biomarqueur de la résistance primaire. Une faible immunogénicité tumorale, exprimée par une faible charge mutationnelle ou un faible nombre de néoantigènes clonaux, est également associée à une résistance primaire [18].

Les voies de signalisation oncogéniques activées au sein des cellules tumorales peuvent façonner le microenvironnement immunitaire [19]. Les CBNPC avec addiction oncogénique (mutation de l'EGFR ou réarrangement de ALK), sont généralement caractérisés par un microenvironnement immunitaire tumoral inerte avec une infiltration de lymphocytes T cytotoxiques activés réduite au profit de cellules T régulatrices, probablement en raison d'une antigénicité tumorale altérée [20]. De même, les altérations inactivatrices de STK11/LKB1 et/ou KEAP1 associées à une mutation de KRAS sont liées à une moindre efficacité des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 [21].

En fait, les tumeurs mutées STK11/LKB1 sont des tumeurs “froides”, sans infiltrat de cellules immunes, et l'échappement immunitaire est lié au manque d'activation de la voie STING20, tandis que les tumeurs mutées KEAP1 présentent dans des modèles pré­cliniques une résistance immunitaire par stabilisation de Nrf2 (impliqué dans le contrôle de l'homéostasie oxydative et régulateur négatif de l'expression de STING) [22]. Enfin, la maladie hyperprogressive rapportée dans 5 à 15 % des cas en situation de traitement par immunothérapie seule pourrait être liée à certaines altérations génomiques spécifiques, telles les amplifications de HDM2 [23] ; l'infiltrat macrophagique au sein de la tumeur pourrait représenter une cible dans ce contexte [24]. Des stratégies d'inhibition de CSF-1 ou de PI3K-gamma ciblent ce compartiment cellulaire.

Résistance acquise à l'immunothérapie

Plusieurs études montrent que la perte d'expression des néoantigènes tumoraux contre lesquels la réponse immunitaire antitumorale peut être spécifiquement engagée, s'associe à la reprogression tumorale ­[25-27]. Aussi les techniques de séquençage haut débit permettent-elles d'identifier et de suivre au niveau périphérique, le ou les néoantigènes ayant conduit à l'activation de cellules T. Une observation d'un patient en situation de résistance acquise à un inhibiteur de PD-1 montre la disparition de la population de cellules T spécifiques de ces antigènes au niveau sanguin lors de la progression tumorale. Cela peut ainsi témoigner soit d'une perte de leur expression par les cellules tumorales en prolifération, soit de la sélection de clones tumoraux n'exprimant pas ces antigènes ; une suppression des cellules T spécifiques de l'antigène peut également être observée.

La perte d'expression de l'antigène par les cellules tumorales peut être liée à des altérations de la bêta2 microglobuline, nécessaire à la présentation par le complexe majeur d'histocompatibilité des antigènes de classe I [28, 29]. De telles mutations ont été également décrites en situation de mélanome résistant à l'immuno­thérapie. La perte du HLA de classe I a également été décrite dans ce contexte [29].

Un second mécanisme de la résistance acquise est l'expression, par les cellules tumorales et immunitaires, de points de contrôle alternatifs de la réponse immunitaire. Dans une étude spécifique des CBNPC traités par inhibiteurs de PD-1/PD-L1, l'expression de points de contrôle inhibiteurs, tels LAG3, TIGIT, TIM-3, ou activateurs, tels ICOS, OX40 ou CD27, était augmentée lors de la résistance acquise, par rapport à la situation préthérapeutique [26]. Nombreuses sont les études en cours qui évaluent l'intérêt, après exposition à des inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1, d'anticorps modulateurs de ces points de contrôle : agonistes d'ICOS, d'OX40 ou inhibiteurs de TIM-3 ou TIGIT [30]. Les développements s'inscrivent en monothérapie, mais aussi en association avec la chimiothérapie par docétaxel, ou avec une continuation de l'inhibiteur de PD-1/PD-L1 ; le rationnel de ces combinaisons n'est pas toujours explicite. Les schémas d'essais cliniques permettant de les évaluer sont souvent adaptatifs, multi-bras dans une stratégie de type panier.

Face à la résistance acquise, la principale difficulté dans le développement de ces stratégies thérapeutiques demeure l'incertitude sur le caractère mutuellement exclusif des mécanismes en œuvre. L'absence de plateformes permettant d'identifier ces mécanismes de façon intégrative – comportant biopsie tissulaire sous traitement et à la progression tumorale, évaluation sérique de cytokines et immunophénotypage –, et de déterminer leur ­fréquence relative, constitue un frein à une démarche systématique de rebiopsie tumorale en situation de résistance à l'immunothérapie. Les essais en cours, s'ils intègrent une stratégie d'évaluation de biomarqueurs, ne sélectionnent pas encore les patients en fonction des mécanismes de résistance effectivement présents chez un patient spécifique. Certaines études s'intéressent spécifiquement à la résistance acquise, d'autres autorisent l'inclusion de patients en situation de résistance primaire.■

FIGURES