En 2002, l'essai randomisé de l'ECOG évaluant les 4 doublets de chimiothérapie incorporant des cytotoxiques dits modernes, de 3e génération, en association avec un sel de platine, montrait que les gains de survie induits par ces 4 doublets chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique restaient désespérément médiocres, avec des taux de survie à 1 an de seulement 31 à 36 % et une survie à plus long terme, anecdotique, autour de 10-13 % à 2 ans [1]. Il a fallu attendre 4 ans pour l'avènement du bévacizumab en 2006 qui ébauchait un 1er progrès décisif, avec l'essai limité au CBNPC non épidermoïde. Pour la 1re fois dans l'histoire de la cancérologie thoracique, le seuil de 50 % de survie à 1 an est atteint avec le doublet paclitaxel-sel de platine, associé au bévacizumab, et un doublement de la survie à 2 ans, à 22 % par rapport à l'essai de 2002 [2]. L'avènement d'un antimétabolite électivement efficace sur les cancers non épidermoïdes, le pémétrexed, associé au cisplatine, permettait d'obtenir les mêmes taux de survie mais sans bévacizumab, avec une moindre toxicité [3], ce qui allait permettre de tester un concept nouveau : la chimiothérapie de maintenance.
De 2009 à 2019 : un changement de paradigme
La 1re étude de switch maintenance en 2009 par pémétrexed en monothérapie après induction par un doublet de chimiothérapie sans pémétrexed allait montrer un gain décisif de survie à “long” terme, la survie à 2 ans passant à 29 %, soit un triplement en 7 ans [4]. Cette étude allait être suivie de 2 autres de phase III de maintenance par pémétrexed ou pémétrexed plus bévacizumab, les études PARAMOUNT [5, 6] et AVAPERL [7, 8], après induction par doublet à base de pémétrexed, ou triplet pémétrexed-sel de platine-bévazicumab, respectivement. Les survies à 2 ans obtenues étaient de 32 % pour la 1re et de 39,7 % pour la 2de.
Ce seuil de 40 % atteint pour la 1re fois en 2014 représente encore une étape décisive, un an avant les premiers essais de phase I d'immunothérapie par anticorps dirigés contre une protéine point de contrôle de la réponse immunitaire antitumorale, PD-1 : le nivolumab testé dans l'essai CheckMate-003 [9] et le pembrolizumab, testé dans l'étude KEYNOTE-001 [10]. En 2015, nous ne le savions pas encore, mais ces 2 essais ont marqué l'avènement d'une nouvelle ère, justifiant l'attribution du Nobel de médecine aux découvreurs des protéines de points de contrôle immunitaire James Allison et Tasuku Honjo en 2018.
En 2019, les survies à long terme des patients traités à partir de 2014, en 2e ligne et plus, dans ces essais de phase I, étaient rapportées, confirmant que nous avions changé de paradigme. De fait, pour la 1re fois, des survies à 5 ans étaient rapportées, et sous nivolumab, 15,6 % des patients atteints d'un CBNPC métastatique étaient encore vivants à 5 ans, alors que près de 30 % de ceux dont la tumeur exprimait le PD-L1 dans au moins 50 % des cellules étaient vivants sous pembrolizumab à 3 ans et que 30,6 % de ceux ayant un carcinome non épidermoïde et 11 % de ceux en ayant un épidermoïde étaient vivants à 3 ans, toutes expressions de PD-L1 confondues.
Rapidement, les enregistrements de 2e ligne étaient obtenus pour le nivolumab, le pembrolizumab et l'atézolizumab, jusqu'au tsunami de l'année 2016 où, pour la 1re fois, un essai randomisé de phase III, KEYNOTE-024, montrait la supériorité d'un anticorps anti-PD-1, le pembrolizumab, sur la chimiothérapie classique à base de sel de platine, dès la 1re ligne, chez les patients avec CBNPC métastatique ayant une expression de PD-L1 dans plus de 50 % des cellules tumorales [11, 12]. Le cap symbolique des 50 % de survie à 2 ans était franchi (51,6 %), 14 ans après l'essai à 4 bras, multipliant par 5 le nombre de survivants à 2 ans, avec un traitement responsable de moitié moins d'effets indésirables de grade 3/4 que la chimiothérapie.
Depuis, pas moins de 8 autres essais de phase III ayant inclus un total de 7 253 patients ont confirmé la supériorité de l'immunothérapie sur la chimiothérapie, chez les patients avec CBNPC métastatique, dont la tumeur exprime le PD-L1 (dans au moins 1 % des cellules tumorales) ou non, pour le doublet d'immunothérapie le plus récent, actif aussi sur les tumeurs n'exprimant pas le PD-L1 [13].
C'est cette révolution extraordinaire observée au cours des 3 dernières années que nous allons résumer dans cet article.
Les 4 essais de pembrolizumab et l'essai de double immunothérapie par nivolumab plus ipilimumab
Les principaux résultats de ces 5 essais sont résumés dans le tableau. Chez les patients avec PD-L1 exprimé par 50 % au moins des cellules tumorales, le pembrolizumab permet une survie à 1 an de 70,3 % des patients, à 2 ans de 51,5 % des patients dans l'essai KEYNOTE-024 contre, respectivement, 54,8 % et 34,5 % avec la chimiothérapie (avec maintenance), et une médiane de survie globale (SG) de 26,3 mois contre 14,2 mois avec la seule chimiothérapie [11]. Ces résultats, obtenus sur 154 patients sans doute très sélectionnés, n'ont, à ce jour, pas été surpassés et laissent entrevoir que 15 à 20 % de ces patients seront vivants à 5 ans… sinon guéris du moins en rémission très prolongée. L'essai KEYNOTE-042 comparant le pembrolizumab en 1re ligne à la chimiothérapie, mais chez tous les patients avec au moins 1 % de cellules tumorales exprimant le PD-L1, a permis l'inclusion de 637 patients dans le bras d'immunothérapie, dont 356 ayant une tumeur contenant 50 % ou plus de cellules exprimant le PD-L1 (2 fois plus de patients que KEYNOTE-024), avec sans doute des patients moins sélectionnés, et permettait cependant d'obtenir une survie de 45 % des patients à 2 ans avec une médiane de SG de 20 mois (16,7 mois pour l'ensemble des patients traités dans le bras d'immunothérapie) [14]. Enfin, l'essai récemment publié de double immunothérapie par anti-PD-1 (nivolumab) et anti-CTLA-4 (ipilimumab) a permis chez les patients avec au moins 50 % de cellules tumorales exprimant le PD-L1 d'atteindre une survie à 2 ans de 48 % et une médiane de 21,2 mois [13]. Si l'on inclut dans la comparaison les 2 essais de chimiothérapie + immunothérapie par pembrolizumab pour les patients atteints d'un cancer bronchique non épidermoïde ou épidermoïde, KEYNOTE-189 [15] et KEYNOTE-407 [16] respectivement, les survies à 2 ans, quel que soit le taux d'expression du PD-L1, étaient de 45,5 % et 37 % respectivement, avec des médianes de SG de 22,1 mois pour les patients ayant un adénocarcinome et 17,1 mois pour ceux ayant un épidermoïde.
Ainsi, les taux de survie à 2 ans dans ces 5 essais varient entre une valeur moyenne de 40 % pour les patients avec PD-L1 positif à 1 % ou plus, quelle que soit l'histologie (un peu moins pour les épidermoïdes), ce qui est comparable à ce qui était observé dans les 2 grands essais de chimiothérapie de maintenance chez les porteurs d'un adénocarcinome. Cette valeur moyenne monte à 48 % chez les patients dont la tumeur exprime fortement le PD-L1, ce qui constitue un gain de près de 10 % en survie à long terme, ce d'autant que les courbes de survie, avec des reculs d'observation prolongés, présentent souvent un plateau au-delà de 2 ans ou du moins une pente douce qui contraste avec les essais de chimiothérapie, donnant vraisemblablement lieu à ces rémissions prolongées chez 15 à 20 % des patients à 5 ans.
Les essais atézolizumab avec ou sans bévacizumab
L'essai de 1re ligne IMpower 150 [17], chez des patients avec CBNPC non épidermoïde métastatique, quelle que soit son expression tumorale de PD-L1, a comparé une immunochimiothérapie par atézolizumab (anticorps anti-PD-L1) et paclitaxel plus carboplatine, avec maintenance par atézolizumab, au même triplet plus bévacizumab, avec double maintenance atézolizumab plus bévacizumab, au même doublet de chimiothérapie plus bévacizumab suivi d'une maintenance par bévacizumab. Chez des patients sans mutation EGFR ni réarrangement ALK, le quadruplet a permis une survie à 2 ans de 43 % et une médiane de SG de 19 mois, quand le bras chimio-immunothérapie obtenait une survie à 2 ans de 38 %, avec une médiane de SG de 19,5 mois. Nous reverrons plus loin le profil de toxicité, mais ces données n'ont pas convaincu la Commission de la transparence de la HAS qui n'a accordé qu'une ASMR de 5, n'ouvrant pas la possibilité d'un remboursement en France du quadruplet.
L'essai IMpower 132, présenté au congrès WCLC [18], plus simple, a comparé le triplet pémétrexed, sel de platine et atézolizumab à la seule chimiothérapie chez la même catégorie de patients, avec une survie à 2 ans non encore rapportée faute de recul évolutif, mais une médiane de SG comparable, de 18,1 mois. Toujours dans la même catégorie des patients non épidermoïdes, l'essai IMpower 130 [19] a comparé le triplet atézolizumab, carboplatine et paclitaxel ou nab-paclitaxel à la seule chimiothérapie avec, là encore, 39,6 % de survie à 2 ans dans le bras de chimio-immunothérapie et une médiane de SG de 18,6 mois.
Le même type d'essai, IMpower 131, a été présenté avec le doublet carboplatine plus paclitaxel ou nab-paclitaxel pour les carcinomes épidermoïdes [20], mais l'objectif principal était la survie sans progression, ne permettant pas de comparaison fiable avec les autres essais. Enfin, l'atézolizumab seul a été comparé à la chimiothérapie adaptée à l'histologie dans l'essai IMpower 110 [21], rapporté au congrès ESMO 2019, chez les patients PD-L1 > 1 %. 43 % de survie à 2 ans et une médiane de SG de 20,2 mois ont été obtenus dans cet essai chez les patients avec score d'immunohistochimie à 3 pour les cellules tumorales et 3 pour les cellules immunitaires (TC3 et IC3), ce qui correspond sans doute à des patients ayant plus de 50 % des cellules tumorales exprimant le PD-L1.
En résumé, tous ces essais montrent un plafond de verre commun autour de 40 % pour la survie à 2 ans des patients à 1 % et plus de cellules PD-L1 positives, 45 % pour ceux avec 50 % de cellules PD-L1 positives, et des médianes de SG à 17-18 mois jusqu'à 20-22 mois chez les ceux ayant une forte expression tumorale de PD-L1.
Le profil de tolérance fait la différence entre les essais à base d'atézolizumab + bévacizumab-chimiothérapie et les autres
L'essai de double immunothérapie CheckMate-227 a été initialement critiqué pour une supposée plus grande toxicité que les essais à base de pembrolizumab. Cette critique ne résiste pas en fait à l'analyse détaillée des 9 essais énumérés ci-dessus. En effet, 77 % d'effets indésirables (EI) de tout grade ont été rapportés pour la combinaison nivolumab + ipilumumab avec la plus longue durée de suivi de tous ces essais, 77 % qui se comparent favorablement aux 74 et 63 % de fréquence des EI dans les essais KEYNOTE-24 et 042, aux durées de suivi beaucoup plus courtes, et encore plus favorablement aux essais de chimio-immunothérapie avec ou sans bévacizumab, dont les fréquences d'EI de tout grade vont de 92 % pour IMpower 132 à 99,8 % pour KEYNOTE-189, 96,2 % et 94,4 % pour les IMpower 130 et 150, respectivement. De même, avec 33 % d'EI de grade 3 ou 4, la double immunothérapie soutient la comparaison avec les 29,4 % de l'essai KEYNOTE-024, les 62,7 % de KEYNOTE-189 et les 55,7 % d' IMpower 150, qui sont pour beaucoup dans l'avis de la Commission de la transparence concernant ce dernier essai.
Il faut rappeler que, dans l'essai CheckMate-227, les patients ayant reçu la chimiothérapie classique avaient présenté 36 % d'EI de grade 3/4 pour une durée d'exposition bien plus courte. Enfin, la double immunothérapie n'était responsable que de 1,4 % de decès toxiques, contre 1,3 % et 2 % dans les essais KEYNOTE-024 et 042 respectivement, 2,8 % dans IMpower 150, ce qui a été aussi critiqué, 6,7 % dans l'essai de chimio-immunothérapie KEYNOTE-189 et même 7 % dans IMpower 132. La fréquence des EI et des grades 3-4 n'était d'ailleurs pas différente dans l'essai de double immunothérapie CheckMate-817 [22], qui a inclus des populations plus fragiles, insuffisants rénaux, séropositifs pour le VIH, avec métastases cérébrales et cytolyse hépatique, confirmant ainsi une sécurité assez constante.
Dans l'ensemble de ces essais, on retrouve la même fréquence de colites de grade 3 ou 4, entre 2,4 % (CheckMate-227) et 3,9 % (KEYNOTE-024) ou 5,2 % (KEYNOTE-189), de pneumopathies de grade 3-4 immunomédiées (autour de 3 %), mais une cytolyse de grade 3-4, le plus souvent asymptomatique dans 8,2 % des cas traités par double immunothérapie contre 1 % dans les essais de monothérapie, cette toxicité hépatique étant sans doute le fait de l'ipilimumab.
Conclusion
Les enregistrements avec remboursement en France des traitements d'immunothérapie ont suivi dans un délai variable la publication des résultats des principaux essais suscités avec :
- la mono-immunothérapie de 1re ligne par pembrolizumab chez les patients dont la tumeur contient au moins 50 % de cellules PD-L1 positives, cette option étant à réserver à ceux dont les tumeurs ne menacent pas d'organes nobles et ne sont pas rapidement évolutives, du fait du risque d'hyperprogression qui peut s'avérer rapidement fatale ;
- la chimio-immunothérapie de 1re ligne par pembrolizumab chez les porteurs d'un CBNPC métastatique non épidermoïde, quelle que soit l'expression du PD-L1, et ce même pour les patients avec tumeurs exprimant fortement le PD-L1, est à privilégier notamment lorsqu'elles sont menaçantes (tumeurs volumineuses comprimant les cavités cardiaques, métastases menaçant la moelle épinière, volumineuses métastases cérébrales, etc.), ou rapidement évolutives, afin d'éviter le risque d'hyperprogression, mais au prix d'un surcroît net de toxicité.
Un remboursement prochain est attendu pour la chimio-immunothérapie des cancers épidermoïdes avec le pembrolizumab. Toutefois, la Commission de la transparence de la HAS a sonné le glas en France des quadruples associations avec bévacizumab, jugées trop chères, trop toxiques, sans avantage décisif par rapport aux options suscitées, en tous cas sur la base d'IMpower 150.
Enfin, il n'y aura pas de remboursement pour la double-immunothérapie par nivolumab-ipilimumab, le laboratoire BMS ayant retiré le dossier d'enregistrement européen, alors que la FDA a placé cette double immunothérapie en examen prioritaire avec un a priori très favorable. En fait dans l'intervalle, BMS a annoncé la positivité de sa phase III CheckMate-9LA d'enregistrement à plus de 700 patients, comparant la chimiothérapie seule à la double immunothérapie associée, en induction, à 2 cures de chimiothérapie, ce qui a l'avantage d'abolir tout risque d'hyperprogression et d'être efficace, quel que soit le niveau d'expression du PD-L1, notamment chez les patients avec tumeur PD-L1 négative. Les résultats seront publiés au printemps et l'enregistrement probable attendu à l'automne 2020, le remboursement en France dépendant alors du profil de toxicité et de l'amplitude du bénéfice. Cette option comportant seulement 2 cures de chimiothérapie d'induction devrait permettre le rechallenge par doublet de chimiothérapie en cas de progression sous immunothérapie, au-delà des 3 premiers mois, car se pose désormais le problème du plafond de verre de la survie à long terme, observé dans tous ces essais, que seules de nouvelles immunothérapies de 2e génération, ou des traitements de 2e ligne, permettront de franchir, pour augmenter ainsi le pourcentage des rémissions à 5 ans.■