Le mésothéliome est un cancer rare dont l'incidence (3,9/100 000) continue à augmenter avec un doublement du nombre de cas annuels chez la femme depuis 1998 [1]. L'amiante est toujours le facteur étiologique majoritaire et l'exposition professionnelle est retrouvée chez l'homme dans 90 % des cas contre 40 % chez la femme et le cancer survient en moyenne 27 ans après l'exposition. D'autres facteurs sont observés, telle une irradiation thérapeutique ou professionnelle ou environnementale. Les sujets porteurs d'un syndrome héréditaire de prédisposition au cancer associé à des mutations germinales du gène suppresseur BAP1 ont un risque élevé de développement d'un mésothéliome [2].
Cette tumeur est dotée d'une grande hétérogénéité morphologique et moléculaire, mais la classification histologique de l'OMS 2021 a conservé la subdivision en 3 sous-types [3, 4] que la présentation soit diffuse ou localisée : épithélioïde, biphasique et sarcomatoïde. Bien que le mésothéliome soit une tumeur particulièrement agressive avec une survie médiane de 9-12 mois sans traitement, et moins de 5 % à 5 ans, il est reconnu que le sous-type épithélioïde est associé à un meilleur pronostic comparé aux 2 autres sous-types.
Nouvelle classification histologique de l'OMS 2021
La nouvelle classification de l'OMS des tumeurs de la plèvre et du péricarde parue en avril 2021 [3] est centrée essentiellement sur le mésothéliome et comprend des avancées majeures apportées par une meilleure connaissance récente des altérations moléculaires, ce qui a permis la reconnaissance du mésothéliome in situ [5, 6], la séparation franche entre le mésothéliome diffus et le mésotheliome localisé, et l'adoption d'une nouvelle terminologie de “tumeur mésothéliale papillaire bien différenciée” (code ICDO-9052/1) de malignité intermédiaire [3, 4]. Les altérations génétiques observées dans le mésothéliome portent essentiellement sur les gènes CDKN2A, BAP1, NF2, TP53, SETD2, DDX3X, ULK2, RYR2, CFAP45, SETDB1 et DDX51 [7]. La nouvelle classification a également mis l'accent sur l'implication diagnostique ou pronostique des altérations identifiées par l'analyse immunohistochimique (perte de BAP1 et MTAP), et/ou par technique FISH (délétion homozygote de CDKN2A) technique rigoureusement validée en termes de sensibilité et de spécificité par des laboratoires accrédités [8-11]. Enfin, un effort dans la description des diverses entités a été réalisé pour faciliter l'aide au diagnostic avec la description de critères diagnostiques essentiels et souhaitables et l'identification de sous-types histologiques de meilleur ou de plus sombre pronostic tel que l'aspect transitionnel ou pléomorphe (tableau I). De plus, l'accent a été mis sur l'intérêt du grade à évaluer uniquement dans le mésothéliome épithélioïde, comme marqueur pronostique [3, 4, 11-13]. Le mésothéliome primitif péricardique est localement agressif incarcérant le cœur et peut envahir la plèvre et le médiastin [3]. La nouvelle classification a mis l'accent sur les aspects architecturaux, cytologiques et les caractéristiques de la réaction du stroma, des sous-types histologiques, ainsi que sur l'évaluation du grade, facteur important du pronostic pour mieux stratifier et prendre en charge les patients (tableau II). Le mésothéliome localisé est une tumeur génétiquement hétérogène. Il présente à côté de BAP1 muté, également des cas mutés TRFA7 et un sous-groupe avec un caryotype quasi haploïde [3, 4, 14, 15].
Mésothéliome diffus et localisé
Mésothéliome épithélioïde
Il représente 80 % de tous les mésothéliomes. Il s'agit d'une prolifération souvent très monomorphe de cellules larges d'aspect épithélioïde dotées d'un noyau rond central finement nucléolé souvent peu atypique [3, 4]. L'architecture est plus fréquemment tubulopapillaire, également trabéculaire, solide et micropapillaire (à papilles sans axe fibrovasculaire), mais aussi adénomatoïde ou microkystique (cribriforme). Plusieurs aspects architecturaux peuvent être rencontrés au sein d'une même tumeur et doivent être évalués dans le compte-rendu histologique (une composante solide > 50 % ainsi qu'une composante micropapillaire sont considérées comme des facteurs de mauvais pronostic). Les aspects cytologiques sont également très variables, multiples et souvent trompeurs ; à cellules claires, à petites cellules, rhabdoïdes considérés de mauvais pronostic, ainsi que l'aspect déciduoïde quand il est associé à des cellules pléomorphes. La réaction du stroma est fibreuse, souvent dense, plus ou moins inflammatoire. Un stroma myxoïde prédominant dû à une sécrétion abondante d'acide hyaluronique dans laquelle baignent des cellules épithélioïdes isolées, avec une composante solide < 50 % associée est au contraire un facteur de meilleur pronostic (tableau I). Toutes ces anomalies sont identifiées par les nouvelles méthodes de deep learning et sont actuellement considérées être des facteurs pronostiques [16].
Variantes pléomorphe et lymphohistiocytoïde
Ces 2 variantes cytologiques ont été individualisées et peuvent se rencontrer au sein d'un mésothéliome aussi bien épithélioïde que sarcomatoïde ou biphasique.
Le mésothéliome pléomorphe est une variante de sombre pronostic (médiane de survie < 5 mois), caractérisée par une prolifération de cellules très pléomorphes avec des cellules géantes ou bizarres, des atypies cytonucléaires, monstruosités et mitoses nombreuses et souvent anormales [3, 4, 11, 16] (figure 1).
Le mésothéliome lymphohistiocytoïde est associé à un meilleur pronostic que l'aspect cytologique sous-jacent soit épithélioïde ou sarcomatoïde. Cette entité est caractérisée par la présence de cellules d'aspect histiocytoïde baignant dans un stroma richement lymphocytaire de type CD8+, cause d'erreur diagnostique majeure avec un lymphome ou un carcinome lymphoépithélial [3, 4, 17].
Grade
La conférence internationale IASLC/EURACAN de 2018 qui a eu lieu à Lyon a permis de tracer les grandes lignes de la nouvelle classification de l'OMS et a validé l'utilité du grade basé sur des études multi-institutionnelles comme facteur pronostique indépendant appliqué uniquement au sous-type épithélioïde [11]. Fondé sur ces études, un système à 2 niveaux qui prend en compte les atypies nucléaires, l'index mitotique et la nécrose a été mis en place (faible versus haut grade) (tableau II) [3, 12, 13].
Diagnostic différentiel
Le mésothéliome épithélioïde doit être clairement distingué des carcinomes (par ordre de fréquence : poumon, sein, rein, sphère génitale, en particulier ovaire, et tractus gastro-intestinal) mais également des tumeurs épithélioïdes non carcinomateuses (hémangioendothéliome épithélioïde, mélanome et sarcome épithélioïde). L'analyse immunohistochimique inclut un panel d'anticorps utilisant des marqueurs positifs (calrétinine/WT1/CK5/6), négatifs (ACE moabs/BerEP4, MOC31) ainsi que des marqueurs spécifiques d'organes en fonction du contexte clinique et de la morphologie (ER-alpha, SOX10, TTF-1 (8G7/G3/1), PAX8, C-9, Claudin-4, p40, CDX2) [18]. Il est important de considérer qu'il n'y a pas de marqueur 100 % spécifique et que certains marqueurs spécifiques d'organes peuvent aussi être rencontrés dans le mésothéliome. Le contexte préanalytique ainsi que le clone utilisé (étude pour chaque clone de la spécificité et de la sensibilité) sont essentiels. L'anticorps GATA3 ne doit pas être utilisé en faveur d'une origine mammaire, car 50 % des mésothéliomes épithélioïdes peuvent être GATA3 positifs [3, 4, 19].
Les anticorps pan-cytokératines (CK) ne permettent pas de différencier un carcinome d'un mésothéliome, mais l'aspect du marquage peut être intéressant pour souligner l'aspect architectural. Une tumeur épithélioïde CK négative doit aussitôt inciter à rechercher un hémangioendothéliome épithélioïde, confirmé par les marqueurs vasculaires CD31, CD34, ERG et par l'expression de CAMTA1 illustrant la translocation CAMTA-WWTR1 ou YAP1-TFE3 [1], ou un mélanome positif avec les marqueurs mélaniques et l'anticorps détectant la présence de la mutation BRAF V600E. Certains mésothéliomes d'aspect rhabdoïde doivent être différenciés des tumeurs thoraciques indifférenciées SMARCA4 déficientes et s'il persiste un débat, de savoir s'il s'agit d'un sarcome ou d'un carcinome (5 à 10 % des carcinomes non à petites cellules pulmonaires), ces tumeurs montrent de manière caractéristique une perte d'expression de BRG1 et de SMARCA2 (BRM) avec une surexpression de SOX2 ; elles sont pour la grande majorité CK positives (expression plus faible que les carcinomes), CD34 positives et SMARCB1 (INI1) conservé. A contrario, le sarcome épithélioïde montre une perte d'INI1 et une positivité pour le CD34, non retrouvées dans les mésothéliomes [3-4, 19].
Mésothéliome sarcomatoïde
Ce sous-type représente 10 % de l'ensemble des mésothéliomes et est associé à un sombre pronostic (~ 4 mois). Il s'agit d'une prolifération fusocellulaire d'aspect sarcomateux envahissant le tissu adipeux ou le parenchyme pulmonaire comportant des atypies nucléaires, des mitoses et de la nécrose [3]. Certains aspects peuvent être très peu atypiques (mésothéliome desmoplastique) et mimer une fibrose pleurale réactionnelle ou une plaque fibrohyaline. Cependant, les mésothéliomes desmoplastiques présentent des foyers de nécrose neutre (50 %) et de démarcation abrupte avec des territoires plus cellulaires storiformes assez caractéristiques. Des foyers de différenciation hétérologue (ostéosarcomateuse, chrondrosarcomateuse, rhabdomyosarcomateuse) peuvent être observés dans de rares cas, mais sans présenter les anomalies moléculaires de ces composantes sarcomateuses. Les 2 aspects cytologiques, pléomorphique et lymphohistiocytoïde, décrits dans les mésothéliomes épithélioïdes, peuvent aussi être observés dans le sous-type sarcomatoïde [3, 4, 11, 17, 18].
Mésothéliome transitionnel
Ce dernier variant est considéré aujourd'hui comme un sous-ensemble de mésothéliome sarcomatoïde de sombre pronostique (~ 5 mois) (figure 2). Il est caractérisé par une prolifération de cellules rondes devenant fusocellulaires, chaque cellule étant finement cerclée par un liseré de réticuline (cette coloration permettant de séparer cette variante d'un mésothéliome épithélioïde dans laquelle la réticuline enserre un groupe de cellules). Cette variante forme un cluster net avec un profil transcriptomique commun, proche de celui du sarcomatoïde par séquençage de l'ARN [11, 20-22].
Diagnostic différentiel
Le diagnostic de cette forme histologique peut être extrêmement difficile, en particulier sur de petits prélèvements. La séparation entre un mésothéliome sarcomatoïde et une fibrose pleurale diffuse réactionnelle cellulaire et atypique se fait sur l'envahissement du tissu adipeux sous-jacent ou du parenchyme pulmonaire clairement mis en évidence par des pan-CK (AE1/AE3/CAM5.3/KL-1, etc.) et/ ou sur l'analyse moléculaire à la recherche de la délétion homozygote de CDKN2A par technique FISH présente dans ~ 100 % des cas de mésothéliome sarcomatoïde, ce qui représente une aide incomparable au diagnostic. En l'absence de technique FISH, la perte d'expression cytoplasmique de MTAP par analyse immunohistochimique est considérée comme un substitut fiable de la délétion homozygote du gène adjacent CDKN2A, codant p16. La perte de BAP1 est très peu observée dans le sous-type sarcomatoïde. Le diagnostic différentiel le plus difficile est celui du carcinome sarcomatoïde, la clinique étant un élément incontournable. L'expression diffuse intense de GATA3 a été récemment rapportée pour avoir une spécificité de 85 % et une sensibilité de 100 % en faveur du diagnostic de mésothéliome (après avoir exclu une métastase d'un carcinome urothélial GATA3 (+)) [20, 21]. Les mutations de KRAS et le saut de l'exon 14 de MET favorisent également le diagnostic de carcinome sarcomatoïde. Le diagnostic de sarcome primitif ou métastatique de la plèvre nécessite une analyse immunohistochimique ou moléculaire appropriée [3, 4, 19].
Mésothéliome biphasique
Le sous-type biphasique est l'association d'un mésothéliome épithélioïde et sarcomatoïde comportant au moins 10 % d'une des 2 composantes. Lorsqu'il existe une composante transitionnelle associée à une composante épithélioïde, le diagnostic de mésothéliome biphasique doit être posé [3, 20-22]. Il est recommandé de renseigner le pourcentage de la composante majoritaire sur les pièces chirurgicales. Une composante sarcomatoïde > 80 % est considérée comme un facteur de mauvais pronostic. En revanche, sur un petit prélèvement (biopsie à l'aiguille ou radioguidée), le diagnostic de sous-type biphasique peut être donné devant la présence des 2 composantes, même si l'une d'entre elles est inférieure à 10 %. La description émergente d'anomalies moléculaires et du contexte de microenvironnement tumoral va modifier la prise en charge du diagnostic de ces patients dans un avenir proche. Les CK de haut poids moléculaire peuvent constituer une aide précieuse au diagnostic de biphasique pour séparer plus facilement une réaction du stroma exubérante d'une composante sarcomatoïde ainsi que la présence de la délétion homozygote de CDKN2A [20]. À l'inverse, la perte nucléaire de BAP1 est rarement observée sur la composante sarcomatoïde [20]. Le diagnostic différentiel du mésothéliome biphasique est essentiellement le synovialosarcome avec sa morphologie particulière, l'expression de CD34, EMA et INI1 et la présence de la translocation SS18-SSX jamais observée dans les mésothéliomes.
Mésothéliome in situ
Le mésothéliome in situ est pour la 1re fois rapporté dans la nouvelle classification histologique. Il repose sur une définition anatomoclinique associant la présence sur une biopsie tissulaire (de 100 à 200 mm²) d'un revêtement mésothélial unistratifié avec ou sans atypies (figure 3), perte d'expression nucléaire de BAP1 (figure 4) et/ou cytoplasmique de MTAP par immunohistochimie ou devant une délétion homozygote de CDKN2A par technique FISH. Ce diagnostic est basé cliniquement sur des épanchements pleuraux récidivants sans étiologie retrouvée ou devant un contexte d'exposition à l'amiante avec ou sans plaque pleurale fibrohyaline et devant l'absence de tumeur à l'imagerie ou au cours de la pleuroscopie. La perte de l'expression nucléaire de BAP1 ou la présence d'une délétion homozygote par technique FISH de CDKN2A est un élément indispensable du diagnostic [3-6]. Le diagnostic de mésothéliome in situ ne peut être posé sur un prélèvement cytologique, car l'infiltration du tissu sous-jacent ne peut être appréciée. 70 % des mésothéliomes in situ vont développer un mésothéliome invasif dans les 5 ans qui suivent le diagnostic, mais le délai peut être prolongé, jusqu'à > 9 ans.
Tumeur mésothéliale papillaire bien différenciée
Cette nouvelle terminologie, remplaçant le terme historique de mésothéliome papillaire superficiel bien différencié, a été adoptée afin d'éviter toute confusion avec le mésothéliome dans la prise en charge thérapeutique et médicosociale des patients. Il s'agit d'une tumeur d'origine mésothéliale, composée de papilles tapissées d'un revêtement unicellulaire, de cellules sans atypies, à axe conjonctif souvent fibromyxoïde, disposées à la surface de la plèvre viscérale ou pariétale sans image d'invasion du tissu sous-jacent, voire exceptionnellement minime [3, 4, 11, 23]. Le phénotype immunohistochimique est celui d'une tumeur mésothéliale [3, 4, 11, 23]. BAP1 est conservé et il n'existe pas de délétion homozygote de CDKN2A. Les mutations observées dans le mésothéliome ne sont pas retrouvées, et contrairement à la localisation péritonéale, il n'a pas été jusqu'à présent décrit de mutations de TRAF7 ni de CDC42 pour la localisation pleurale. L'évolution est indolente. Le risque de progression à 5 ans est de 70 % et de très longues survies sont observées.
Pronostic et traitement
La médiane de survie des mésothéliomes épithélioïde, biphasique et sarcomatoïde est respectivement de 19, 13 et 8 mois. Le jeune âge, le sous-type épithélioïde et un diagnostic précoce sont des facteurs de meilleur pronostic. L'exérèse chirurgicale est un sujet de débat, recommandée en cas de diagnostic précoce et plutôt pour les formes épithélioïdes. La chimiothérapie combinée cisplatine/pémétrexed avec ou sans bévacizumab, avec ou sans chirurgie ou radiothérapie complémentaires, sont les traitements actuellement pratiqués, mais d'autres thérapies et notamment des thérapies ciblées peuvent être réalisées, dans le cadre d'essais thérapeutiques [24, 25]. En particulier, l'immunothérapie et le traitement par CAR T-cells sont prometteurs. Les essais thérapeutiques récents ont mis en évidence l'intérêt des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire mais sans biomarqueurs de réponse au traitement clairement identifiés. L'évaluation de PD-L1, contrairement à d'autres cancers, n'a pas montré d'intérêt dans son expression ni pour un cut-off prédictif de réponse. Les sous-types biphasique et surtout sarcomatoïde sont associés à une forte expression de PD-L1 [25].
Conclusion
La nouvelle classification OMS 2021 du mésothéliome apporte de nouveaux éléments importants pour la prise en charge des patients, tant sur le plan du diagnostic morphologique que sur le plan du pronostic. Les états précancéreux sont enfin identifiés et permettent avec les anomalies moléculaires émergentes d'espérer une prise en charge plus précoce des patients et dans un futur proche de prescrire des thérapies plus ciblées.■
