L’arsenal thérapeutique dans les MICI s’est beaucoup enrichi, notamment avec les anticorps monoclonaux administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée (anti-TNF, anti-intégrines, anti-interleukines), permettant d’atteindre de nouveaux objectifs de rémission et de qualité de vie. Néanmoins, environ un tiers des patients sont réfractaires ou intolérants aux biothérapies, et la perte de réponse au cours du temps nécessite d’autres options thérapeutiques. De nouveaux inhibiteurs sélectifs sous forme de petites molécules administrées par voie orale font leur apparition dans les MICI, à l’instar des anti-JAK, et plus récemment les modulateurs des sphingosines-1-phosphate (S1P).
Les modulateurs des S1P : qu’est-ce que c’est ?
Comme les inhibiteurs de JAK, les modulateurs de S1P sont de petites molécules. Elles se distinguent des biothérapies par les caractéristiques suivantes [1] : leur poids moléculaire est inférieur à 1 000 Da, elles sont produites par synthèse chimique, la localisation de leur cible est intracellulaire, la voie d’administration est orale, la demi-vie plasmatique est courte et la dégradation se fait par le métabolisme, en particulier hépatique et rénal. Du fait de leurs caractéristiques, ces molécules ne sont pas immunogènes, cependant des interactions médicamenteuses sont possibles, et la toxicité est influencée par leur métabolisme.
La S1P est une molécule lipidique bioactive, dérivée des membranes cellulaires sphingolipidiques. Elle est excrétée dans le secteur extracellulaire, où elle exerce ses nombreuses fonctions métaboliques. Les concentrations de S1P sont élevées dans le sang et le liquide lymphatique, mais aussi sur les sites inflammatoires, participant ainsi au recrutement de cellules inflammatoires. Les gradients de concentration de S1P guident la migration des cellules immunitaires, et en particulier celle des lymphocytes des ganglions vers la circulation, jouant ainsi un rôle majeur dans l’inflammation. La signalisation S1P passe par les récepteurs de S1P ; il en existe 5 sous-types. L’expression de ces récepteurs de S1P (S1PR) varie selon les tissus et organes [2, 3]. La signalisation S1P – récepteur S1PRs – est impliquée dans la régulation de plusieurs fonctions biologiques : la circulation, la prolifération et la différenciation cellulaires, les effets vasculaires et les fonctions cardiaques et cérébrales [4]. S1PR1, S1PR2 et S1PR3 sont ubiquitaires, mais particulièrement exprimés par les cellules des systèmes cardiovasculaire, nerveux et immunitaire. S1PR4 est principalement exprimé dans les tissus lymphoïdes, et S1PR5 est restreint au système nerveux central et à la rate [4]. Les modulateurs des S1PR ont donc des actions dépendantes du sous-type de récepteur S1P ciblé et du type de cellules sur lesquelles ils sont exprimés.
Dans les MICI, les anti-intégrines, avec le védolizumab, ont été les 1res thérapies à bloquer sélectivement le trafic cellulaire immunitaire dans l’intestin. L’axe S1P-S1PR est également un régulateur clé du trafic des lymphocytes, notamment de leur migration depuis les ganglions (figure 1). Ainsi, les modulateurs des S1PR sont des molécules d’intérêt dans les pathologies dysimmunitaires. Les modulateurs des S1PR ont une action antagoniste sur ces récepteurs en provoquant leur internalisation, induisant ainsi l’atténuation du signal S1P, bloquant le trafic lymphocytaire sans réduire leur fonction immunitaire [2]. L’efficacité thérapeutique de ce mécanisme d’action a été démontré la 1re fois dans la sclérose en plaques avec le fingolimod [4]. Le fingolimod est un modulateur non sélectif des S1PR ; son développement a été ralenti par la survenue d’effets indésirables cardiovasculaires et oculaires parfois sérieux (vasoconstriction, bradycardie et bloc auriculoventriculaire, œdème maculaire) [5] au profit de modulateurs sélectifs de nouvelle génération mieux tolérés par les patients.
Quelles sont les données d’efficacité et de tolérance des modulateurs des S1P dans les MICI ?
Actuellement, 2 modulateurs de S1P sélectifs ont des programmes d’étude avancés dans les MICI, l’ozanimod et l’étrasimod.
L’ozanimod
L’ozanimod est un agoniste spécifique des S1PR des sous-types 1 et 5, impliqués spécifiquement dans la régulation immune. Il a été initialement étudié dans la sclérose en plaques. L’étude de phase III True North avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ozanimod par rapport au placebo dans la RCH modérée à sévère, chez des patients en échec ou non des biothérapies. Au total, 645 patients étaient randomisés pour recevoir l’ozanimod 1 mg/ j (n = 429) ou le placebo (n = 216), en 1 seule prise orale/j. Dans le bras ozanimod, il y avait une augmentation progressive de dose les 7 premiers jours – 0,25 mg de J1 à J4, puis 0,5 mg de J5 à J7, puis 1 mg à partir de J8 – afin de diminuer le risque de bradycardie observé avec certains modulateurs de S1P dans les 1res heures suivant l’administration. Le critère de jugement principal était la rémission clinique après l’induction, à la semaine 10. La rémission clinique était définie par un score de saignement rectal = 0, un score de fréquence des selles ≤ 1 (et au moins 1 point de diminution) et un sous-score endoscopique Mayo ≤ 1. À la semaine 10, 18,4 et 6,0 % des patients des groupes ozanimod et placebo étaient en rémission clinique (p < 0,001). Les résultats étaient également significativement plus favorables chez les patients traités par ozanimod pour les critères d’évaluation secondaires suivants : la réponse clinique (p < 0,001), la réponse endoscopique (p < 0,001) et la cicatrisation muqueuse (endoscopie + histologie) (p < 0,001) (figure 2) [6]. Cependant, chez les patients déjà exposés aux anti-TNF (30 % des sujets inclus), le taux de rémission clinique était supérieur dans le groupe ozanimod, sans que la différence soit statistiquement significative. Dans la phase d’entretien, les patients répondeurs à la semaine 10 étaient randomisés pour recevoir de l’ozanimod 1 mg/ j ou un placebo. Le critère de jugement principal était la rémission clinique à la semaine 52 obtenue pour 37,0 % des patients sous ozanimod et 18,5 % sous placebo (p < 0,001). Des résultats significatifs étaient également observés pour tous les critères d’évaluation secondaires : réponse clinique (p < 0,001), réponse endoscopique (p < 0,001), maintien de la rémission (p < 0,0047), rémission sans corticoïdes (p < 0,001) et cicatrisation muqueuse (p < 0,001). Des résultats significatifs étaient observés chez les patients antérieurement exposés aux anti-TNF.
En ce qui concerne la tolérance, la fréquence des infections sévères était inférieure à 2 % dans chaque groupe. L’incidence des infections non sévères sous ozanimod était comparable à celle du placebo en phase d’induction, mais supérieure en phase d’entretien. Un zona est survenu chez 2,2 % des patients recevant l’ozanimod en traitement d’entretien, mais aucun cas n’était observé avec le placebo. La bradycardie était plus fréquente sous ozanimod que sous placebo en induction, mais pas pendant la phase d’entretien. Aucun cas de bloc auriculoventriculaire n’a été décrit. Un œdème maculaire est survenu chez 3 patients traités par ozanimod, avec résolution à l’arrêt du traitement. Enfin, une baisse des lymphocytes < 200/ mm3 était observée chez 2 % des patients recevant l’ozanimod en traitement d’entretien. Des élévations des transaminases ont été observées chez environ 1/ 10 patients en entretien.
Dans la maladie de Crohn, une étude de phase II, STEPSTONE [7], non contrôlée, multicentrique, a étudié la tolérance et l’efficacité de l’ozanimod. Une titration du produit était faite la 1re semaine, comme dans l’essai de phase III réalisé dans la RCH. Ensuite, les patients recevaient 1 mg/j d’ozanimod par voie orale pendant 11 semaines. Le critère d’analyse principal était la modification du score SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn Disease) en lecture centralisée, entre les semaines 0 et 12. Au total, 69 patients ont été inclus. À la semaine 12, le score SES-CD moyen avait diminué de 2,2 points et 23 % des patients présentaient une réponse endoscopique (≥ 50 % de réduction du SES‑CD). La réduction du CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) moyen était de 130 points et 39,1 % des patients étaient en rémission clinique. Les principaux effets indésirables observés étaient liés à l’activité de la maladie. Au vu de ces résultats, un essai de phase III est en cours dans la maladie de Crohn (YELLOWSTONE).
L’étrasimod
L’étrasimod est un modulateur sélectif de S1PR1, S1PR4 et S1PR5, avec une sélectivité supérieure pour le S1PR [8].
Dans la RCH, les résultats des études de phase III (ELEVATE) viennent d’être publiées dans la revue The Lancet [9]. Deux études parallèles (ELEVATE UC 12 et ELEVATE UC 52) ont inclus des patients ayant une RCH active modérée à sévère, randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit de l’étrasimod 2 mg/ j par voie orale soit un placebo. Les patients étaient classés selon leur exposition préalable à une biothérapie ou à un anti-JAK, la prise de corticoïdes et l’activité de la maladie. Le critère d’évaluation principal était la rémission clinique (critère composite associant fréquence de selle = 0‑1, sang = 0 et sous-score endoscopique 0 ou 1) à la semaine 12 en phase d’induction, puis la rémission clinique à la semaine 52 en phase d’entretien. Dans l’étude ELEVATE UC 52, le taux de patients en rémission clinique était significativement supérieur dans le groupe étrasimod par rapport au placebo à la semaine 12 (74/ 274 (27 %) versus 10/ 135 (7 %) patients ; p < 0,0001) et à la semaine 52 (88/ 274 (32 %) versus 9/135 (7 %) patients ; p < 0,0001). Dans l’étude ELEVATE UC 12, le taux de rémission clinique était également significativement supérieur dans le groupe étrasimod (55/222 (25 %) patients) par rapport au placebo (17/112 (15 %) patients ; p = 0,026). Les critères d’évaluation secondaires (réponse clinique, rémission endoscopique, rémission clinique sans corticoïdes) étaient de même significativement améliorés chez les patients sous traitement (figure 3). De façon intéressante, la réponse symptomatique était significativement supérieure par rapport au placebo dès la semaine 2 dans l’étude ELEVATE UC 52, indiquant que l’étrasimod est une molécule d’action rapide. Enfin, la rémission clinique restait significativement supérieure par rapport au placebo aux semaines 12 et 52 chez les patients déjà exposés aux biothérapies et/ou aux anti-JAK. Concernant les événements indésirables, une diminution du nombre de lymphocytes sanguins de l’ordre de 50 % était observée dans les phases d’induction et d’entretien, ce qui est cohérent avec le mode d’action de la molécule. Une élévation des transaminases était plus fréquente chez les patients sous étrasimod, ayant conduit à l’arrêt du traitement chez 2 patients. La proportion d’événements indésirables sévères était faible et comparable entre les groupes étrasimod et placebo (respectivement 7 et 6 %). Des infections sévères sont survenues chez 3 % des patients sous étrasimod et 1 % des patients sous placebo dans ELEVATE UC 52. Deux patients dans le groupe étrasimod, et un dans le groupe placebo ont présenté un œdème maculaire. En termes d’événements indésirables cardiovasculaires, une bradycardie ou un bloc auriculoventriculaire sont survenus chez 9/ 527 patients, uniquement sous étrasimod et de façon très rapide, le 1er jour. Ces événements n’ont pas nécessité de traitement spécifique et ont conduit à l’arrêt du traitement dans la majorité des cas.
Dans la maladie de Crohn, il existe un programme d’études de phase II/ III (CULTIVATE) évaluant la tolérance et l’efficacité de l’étrasimod dans cette indication, dont le recrutement est en cours.
Quelle place dans la prise en charge des MICI ?
L’ozanimod a obtenu, en 2021, une AMM par l’Agence européenne du médicament (EMA) pour le traitement des patients adultes atteints de RCH active modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à un agent biologique. Néanmoins, en France, la Haute Autorité de santé (HAS) a rendu un avis défavorable au remboursement de l’ozanimod dans la RCH en raison de l’absence de données cliniques permettant de confirmer l’intérêt thérapeutique de l’ozanimod par rapport aux anti-TNFα (infliximab, adalimumab et golimumab) et au védolizumab d’une part, et à l’ustékinumab et au tofacitinib d’autre part.
Concernant l’étrasimod, à la suite des résultats positifs des études de phase III récemment publiées, une demande d’AMM dans la RCH a été déposée auprès de l’EMA, qui doit se prononcer début 2024. L’efficacité de l’étrasimod chez les patients exposés antérieurement à d’autres traitements ciblés, même s’il ne s’agit pas d’un critère majeur de l’étude, permettra peut-être de faire une place à cette classe de molécule en France et d’offrir ainsi une possibilité supplémentaire à nos patients. En effet, le taux de colectomie dans la RCH réfractaire avoisine toujours les 10 % [10].
Enfin, l’évaluation des modulateurs de S1P dans des études de phase III est également très attendue dans la maladie de Crohn où les besoins non comblés par les thérapeutiques médicales ou chirurgicales disponibles sont peut-être encore plus importants.
D’un point de vue pratique, le mode d’action des modulateurs des S1PR et les événements indésirables observés au cours des études cliniques ont conduit à des recommandations de surveillance pré- et perthérapeutiques dans les résumés des caractéristiques du produit du médicament. Certaines sont communes aux autres thérapeutiques ciblant l’immunité dans les MICI, d’autres sont spécifiques (exemple de l’ozanimod, voir tableau) [11].■
