Session biomarqueurs d’efficacité de l’ITA
Le Dr M. Michel, immunologiste biologiste au CHU de Nîmes, reprend les différents biomarqueurs étudiés dans les études sur les immunothérapies allergéniques (ITA). Il a été décrit une augmentation transitoire des IgE spécifiques puis un retour à leur niveau basal et une augmentation des IgG4 spécifiques [1-3], mais ils ne sont pas recommandés dans le suivi des ITA respiratoires. D’autres tests émergents n’ont pas encore d’application pratique dans le suivi. Les tests d’inhibition des IgE [2] retrouvent une diminution rapide de la fixation des IgE spécifiques, les tests d’activation des basophiles (TAB) qui reproduisent la réaction in vivo, in vitro. Ainsi, le TAB permet de mesurer spécifiquement les modifications fonctionnelles des basophiles au cours de l’ITA [1]. Ces biomarqueurs ont été déterminés à partir de la physiopathologie. C’est un suivi personnalisé où chaque patient est son propre témoin avec un potentiel rôle prédictif et pronostique, mais à l’heure actuelle il n’y a aucune évaluation des biomarqueurs sur la protection à long terme de l’ITA. L’approche semble être plus multiparamétrique, avec peut-être à l’avenir l’apport de biomarqueurs périphériques comme le dosage des lymphocytes Th2 spécifiques [4] ou les IgA spécifiques sériques [3].
Le Dr P.A. Apoil (CHU de Toulouse) a repris la physiopathologie de l’effet bloquant des IgG spécifiques : blocage de la dégranulation des mastocytes (compétiteurs des IgE pour se lier aux mêmes allergènes), inhibition de la réponse B, de la réponse Th2 et de la réponse primaire.
Symposium ALK : des complications moins connues de la rhinite allergique
Le Dr B. de la Giclais (Annecy) inaugure cette session sur les troubles du sommeil et de la vigilance diurne. Ainsi, les différents stades du sommeil physiologique peuvent être altérés lorsque les patients ont une obstruction nasale à l’origine d’une respiration buccale nocturne. Ceci est à l’origine d’une instabilité du sommeil, de micro-éveils, d’un allégement du sommeil, d’intolérance à la PPC nocturne chez les patients appareillés et un cercle vicieux (pathologie ORL/apnée) [5, 6]. L’étude observationnelle transversale MORPHEE, réalisée par 189 allergologues, a décrit les troubles du sommeil et de la vigilance diurne chez les patients de plus de 5 ans souffrant de rhinite allergique et débutant une immunothérapie allergénique [7]. Chez les enfants, la plainte principale est dans 66 % des cas de troubles du sommeil, dans 67 % une obstruction nasale. Chez les adultes, la plainte principale concerne les troubles du sommeil dans 74 % des cas et la rhinorrhée dans 71 %. Si l’on détaille les troubles du sommeil, ce sont des sensations de manque de sommeil chez 59 % des enfants, des troubles de l’endormissement, des réveils nocturnes, et chez les adultes un manque de sommeil (73 %) et un sommeil de mauvaise qualité (65 %). Plus la rhinite est sévère, plus les troubles du sommeil sont fréquents dans les 2 groupes. De la même façon, plus la rhinite est sévère, plus les scores de sévérité de l’insomnie ISI et d’Epworth Sleepiness Scale (ESS) sont altérés. De même, plus la rhinite est sévère, plus le ressenti du patient est altéré. En synthèse, la rhinite allergique, notamment aux acariens, peut être source de troubles du sommeil et de la vigilance diurne, qu’il ne faut pas sous-estimer et rechercher en cas de respiration buccale. L’étude CARIOCA [8] a évalué le sommeil des patients après en moyenne 1 an d’ITA aux acariens. Chez les 1 494 patients inclus, la proportion des scores ISI et ESS faibles est plus importante qu’avant le traitement par ITA aux acariens.
Le Dr J.L. Ouhioun, orthodontiste, illustre les conséquences d’une respiration buccale nocturne. L’équilibre des forces musculaires est rompu et apparaissent alors des lèvres disjointes, une langue basse, un abaissement de la mandibule, le déplacement en avant des condyles, l’interposition de la langue et un collapsus maxillaire. Ces anomalies nécessitent de façon précoce, dès 2 à 3 ans, une éducation fonctionnelle, l’utilisation d’un oral screen pour restaurer l’occlusion buccale, puis un traitement orthopédique maxillofacial afin d’augmenter les dimensions transversales maxillaires et une stimulation de la croissance mandibulaire. À l’âge adulte, seule la chirurgie maxillofaciale peut corriger les anomalies par disjonction ou ostéotomie d’avancée bimaxillaire.
Techniques de dosage des IgE spécifiques en laboratoire de ville : quelle utilisation pour demain matin ?
Le Dr C. Palussière fait le point sur les autotests disponibles en pharmacie et en ligne dans le domaine de l’allergie. Ce sont des dispositifs médicaux destinés à un autodiagnostic réalisé par le public dans un environnement domestique. Le règlement (UE) du Parlement européen précise les exigences spécifiques à leur mise sur le marché. Un premier test commercialisé reposait sur un dosage des IgE totales. Ils ont été retirés du marché en 2021 car les IgE totales n’ont pas leur place dans le diagnostic d’allergie. Un autre autotest repose sur un test qualitatif d’IgE spécifiques acariens, peu de données de performances et une validation sur 54 patients… Il faut rappeler l’importance de corréler les résultats à une pertinence clinique pour réaliser un diagnostic. Les tests disponibles sur internet sont essentiellement des tests réalisés après envoi d’un échantillon sanguin à un laboratoire. Ces laboratoires proposent des “kits” pour diagnostic “d’allergies ou intolérances” alimentaires et des “kits” respiratoires ciblant les pollens, les phanères d’animaux ou les acariens. Les prix varient de 50 à 150 €. Il n’y a pas de crédit médical à apporter à ces tests, non évalués. Ils doivent être contre-indiqués. Les biologistes, les pharmaciens et les allergologues doivent être informés pour conseiller leurs patients.
Quels conseils de prévention appliquer pour une réduction des allergies alimentaires de l’enfant ?
Le Dr Sabouraud-Leclerc (CHU Reims) nous rappelle que les allergies alimentaires sont de plus en plus fréquentes, avec une sévérité plus importante (anaphylaxie). Leur prise en charge est complexe, comprenant : l’éviction de l’allergène, la mise en place d’une trousse d’urgence et d’un plan d’accueil individualisé, d’éducation thérapeutique et d’éventuels protocoles d’induction de tolérance orale. L’impact sur la qualité de vie est très important pour l’enfant et sa famille. En France, en 2011, la prévalence de l’allergie alimentaire était estimée à 6 % chez l’enfant de moins de 5 ans. La prévention des allergies alimentaires doit être proposée à tous les enfants, quels que soient leurs antécédents atopiques [9], et ce via plusieurs axes :
- la peau, un axe de prévention primordial : une dermatite atopique modérée à sévère et précoce représente le principal facteur de risque démontré d’allergie alimentaire (30 à 50 %). Si l’application régulière de remède émollient chez les enfants à risque de développer un eczéma n’a pas démontré son efficacité pour prévenir l’apparition d’allergie alimentaire [10], le traitement des lésions actives d’eczéma (par les dermocorticoïdes) pour restaurer la barrière cutanée est un facteur protecteur prouvé.
- limiter la présence d’allergènes dans l’environnement : le contact cutané favorise la sensibilisation, tandis que la voie orale favorise la tolérance [11]. Il apparaît important de limiter le contact cutané avec les aliments consommés par la famille, notamment en cas d’allergène à risque comme l’arachide (dont la présence dans l’environnement familial a été démontrée comme étant un facteur de risque d’allergie à cet aliment), en se lavant les mains avant de toucher l’enfant si manipulation de l’aliment au préalable, en limitant l’utilisation de cosmétiques à base de protéines alimentaires ;
- l’âge d’introduction des aliments à risque : plusieurs études, comme la EAT study [12], ont validé l’intérêt d’une alimentation la plus diversifiée possible de manière précoce, c’est-à-dire dès 4-6 mois, y compris pour l’œuf [13] et l’arachide. Il n’existe pas de recommandation officielle concernant l’introduction précoce des fruits à coque, mais les auteurs recommandent également une introduction précoce en cas de consommation habituelle dans la famille. Une fois introduit, l’allergène doit être consommé régulièrement pour qu’il n’y ait pas de rupture de tolérance.
Des fiches conseils ont été établies par le groupe de travail de la Société française d’allergologie ALLERGODIET pour guider les introductions alimentaires.
Le lait est le 1er trophallergène rencontré par le nouveau-né ou nourrisson, et une attention particulière doit être portée sur l’utilisation de compléments isolés de lait de vache à la maternité, si désir d’un allaitement maternel exclusif.
Au total, les recommandations des auteurs sont : chez tous les nouveau-nés, de ne pas donner de complément isolé de lait 1er âge classique en maternité si projet d’allaitement maternel exclusif ensuite, d’utiliser une formule 1er âge classique non hydrolysé en cas d’allaitement artificiel d’emblée. En cas de complément de lait nécessaire en maternité et de terrain à risque atopique, il est recommandé de compléter l’allaitement maternel régulièrement avec un lait 1er âge, jusqu’à la diversification. Quels que soient les antécédents atopiques, débuter la diversification à 4 mois. Un bilan allergologique est à discuter avant l’introduction d’aliments à risque uniquement en cas de dermatite atopique sévère.
Actualité des traitements inhalés dans l’asthme
La voie inhalée présente le meilleur rapport bénéfice/risque pour le traitement de l’asthme, permettant d’obtenir une concentration bronchique du médicament élevée versus une concentration plasmatique faible et donc des effets secondaires moindres. Cependant, elle peut confronter le patient à des difficultés d’inhalation diverses. Plus de 50 % d’entre eux n’utiliseraient pas correctement leur inhalateur, quel que soit le dispositif prescrit. Certaines erreurs graves peuvent affecter le dépôt bronchique, et multiplier par 2 le risque de faire une exacerbation sévère dans les 2 mois précédents [14]. Dans cette même étude, 1 patient sur 6 commettait une erreur d’inhalation grave, malgré une formation initiale à l’inclusion dans l’essai clinique. Il semble que plus le patient est âgé, plus le risque d’erreur d’inhalation est important. À cela s’ajoute le problème de l’observance, également déterminant pour le risque d’exacerbation. Il apparaît donc fondamental de réaliser un entraînement pratique lors de la prescription initiale, puis à chaque consultation de suivi, idéalement en demandant au patient d’apporter son dispositif lors de la consultation et de montrer au médecin comment il l’utilise, et ce avant toute escalade thérapeutique. Se tromper pour mieux retenir ! Des vidéos d’entraînement ont été diffusées afin d’identifier diverses erreurs de préparation ou d’inhalation possibles, selon les dispositifs. Des vidéos correctives ont ensuite été montrées afin d’enseigner la technique d’utilisation optimale pour chaque type d’inhalateur.
Le Pr M. Molimard (CHU Bordeaux) nous rappelle que les dispositifs utilisant des particules ultrafines (permettant une même activité anti-inflammatoire, à dose plus faible, du fait d’une meilleure pénétration bronchique) n’ont pas fait la preuve de leur supériorité en termes d’efficacité clinique ni d’une diminution du risque de candidose buccale.
Des outils numériques sont à disposition des patients et des praticiens pour favoriser le bon usage de ces médicaments, comme le site internet FORMINHAL®, plateforme de formation en ligne proposant des vidéos de démonstration accessibles gratuitement, mais aussi des QR codes à ajouter sur les ordonnances. La notice du médicament est également utile.
Il est possible d’inscrire sur l’ordonnance “éducation par le pharmacien”, pour que celui-ci participe à l’accompagnement du patient dans la bonne prise de son traitement. Il a été rappelé que ce dernier n’était pas en droit de changer de dispositif (sauf si très similaire, “spray pour spray”). En conclusion, le meilleur inhalateur est celui que le patient prend correctement !
Biothérapies, leurs places respectives
L’asthme sévère est une forme rare d’une maladie très fréquente, qui résulte d’une réponse immunitaire inadaptée, entraînant une inflammation excessive, une agression de la barrière épithéliale, l’activation de diverses cascades inflammatoires et une modification structurelle bronchique à long terme.
Les enjeux thérapeutiques dans l’asthme sévère sont nombreux : le contrôle des comorbidités, la réduction des exacerbations, la réduction du recours aux corticoïdes oraux, l’amélioration de la qualité de vie, l’amélioration des symptômes, l’amélioration ou a minima la préservation de la fonction pulmonaire.
Les biothérapies ont modifié le pronostic de cette forme clinique et sa prise en charge. Mais plusieurs étapes sont indispensables, comme le rappelle le Dr C. Dupin (hôpital Bichat, Paris). En premier lieu, s’assurer qu’il s’agit bien d’un asthme. Puis évaluer l’observance (35 % des patients adressés en centre expert asthme sévère ont une observance inférieure à 50 %), selon plusieurs critères : la dose de traitement prise, la périodicité de prise, le respect des consultations de suivi, l’éviction allergénique, la prise des traitements associés, le respect du plan d’action, la bonne technique de prise des inhalateurs. Il faut rechercher des comorbidités pouvant aggraver l’asthme. Objectiver le non-contrôle de l’asthme malgré un traitement par corticostéroïdes à forte dose associé à un bronchodilatateur de longue durée d’action. Enfin, identifier le phénotype de l’asthme. Les phénotypes de l’asthme sont regroupés sous 2 entités : Th2 et non Th2. Trois éléments permettent de définir ce phénotype : l’enquête allergologique, le dosage des éosinophiles sanguins et la mesure du NO exhalé (ou FeNO). Ces 2 derniers éléments doivent être répétés par 3 fois en cas de résultats normaux, en raison de leur variabilité en cours de journée, ou en fonction de la prise de corticoïdes, récente ou non.
En 2023, 5 biothérapies sont disponibles pour le traitement de l’asthme sévère. Chacune a montré un bénéfice significatif dans la diminution du taux d’exacerbation sévère annuel contre placebo (par exemple −50 % pour l’omalizumab, −48 % pour le mépolizumab), dans la réduction des doses nécessaires de corticostéroïdes oraux (par exemple −75 % d’épargne cortisonique pour le benralizumab, −70 % pour le dupilumab), dans l’amélioration des scores de symptômes et de qualité de vie, ainsi que sur l’amélioration de la fonction respiratoire.
Mais alors comment choisir ? D’autant qu’il n’existe à ce jour qu’une seule étude comparative, réalisée entre le dupilumab, le mépolizumab et l’omalizumab, semblant montrer une efficacité plus importante du dupilumab sur la réduction du nombre d’exacerbations par patient-année, mais avec divers biais.
Certains facteurs prédictifs d’efficacité ont été démontrés, comme un taux de FeNO > 19 ppb ou d’éosinophiles > 260 mm3 pour l’omalizumab, qui est un anti-IgE. Les taux d’IgE totales ou d’IgE spécifiques ne présagent en revanche pas de la réponse ou non à cette biothérapie. Pour le mépolizumab, qui est un anti-IL5, le nombre d’exacerbations d’asthme avant inclusion et la présence d’une éosinophilie sont prédictifs d’une efficacité, tandis que la présence d’une sensibilisation allergénique n’influence pas cette réponse.
La présence d’une comorbidité atopique peut influencer ce choix. En effet, le mépolizumab et le dupilumab ont montré une réduction plus importante des exacerbations en cas de polypose nasosinusienne associée.
Le tézépélumab, qui est un anti-TSLP, intervenant donc plus précocement dans la cascade inflammatoire, est la 1re et unique biothérapie ayant démontré une efficacité chez les patients ayant un taux d’éosinophiles sanguins < 150/mm3 (profil non Th2), mais également chez les patients de phénotype Th2.
Certains effets indésirables existent, notamment avec le dupilumab (cible de la sous-unité alpha du récepteur à l’IL4, agissant sur l’IL4 et l’IL13), où une hyperéosinophilie apparaît jusqu’à 15 % des cas. Elle est le plus souvent précoce et transitoire, dans les 6 premiers mois de traitement, et le plus souvent asymptomatique, mais elle nécessite un monitorage rapproché. Le benralizumab (anti-récepteur de l’IL5) est la seule biothérapie pour laquelle un plan de décroissance des corticostéroïdes oraux a été établi.
En conclusion, tout choix de biothérapie devrait se faire en concertation pluridisciplinaire. Un arbre décisionnel a été proposé par les auteurs afin de guider la prescription de ces biothérapies, en s’aidant des différents éléments cités précédemment, mais aussi en tenant compte des problématiques du patient (nombre d’exacerbations, qualité de vie, grossesse ou souhait proche, et enfin la fréquence d’injection des molécules encore éligibles.
En cas de non-réponse, il faut savoir arrêter la biothérapie ou switcher au profit d’une autre. À ce jour, il n’y a pas de recommandation officielle sur l’arrêt.■