Actualités génomiques et thérapies ciblées

AVANT-PROPOS – Médecine génomique : prévention et innovation thérapeutique – Sommes-nous prêts pour une médecine personnalisée ?

D'après le 4^e congrès de la SFMPP

Les nouvelles technologies, et en particulier le séquençage du génome, constituent de nouveaux outils pour combattre les cancers avec une précision rarement atteinte dans l'histoire de la médecine, et une possibilité de prédictions et d'actions préventives. Créée il y a 5 ans, la Société française de médecine prédictive et personnalisée (SFMPP) a accueilli cette année plus de 350 participants à son congrès annuel avec un programme scientifique axé sur la médecine prédictive, dans les maladies rares et en cancérologie. Sont rapportées dans ce numéro les principales communications présentées dans le domaine de la cancérologie autour des résultats présentés récemment.■

Analyse pangénomique et thérapies ciblées

D'après la communication d'Olivier Trédan

Plusieurs études françaises, MOSCATO, SHIVA et ProfiLER ont évalué l'intérêt de réaliser un screen­ing moléculaire large, quels que soient la tumeur primitive, les traitements reçus antérieurement et la situation clinique (tumeurs solides, hémopathies malignes de l'adulte et de l'enfant), afin d'identifier des anomalies moléculaires pouvant être ciblées et ou proposer des thérapies spécifiques aux patients. Dans l'étude française ProfiLER qui portait sur environ 2 600 patients, plus de 1 patient sur 2 présentait au moins une anomalie moléculaire actionnable (1). Ces données ont confirmé l'existence d'anomalies moléculaires communes à plusieurs types de cancer, comme HER2. L'une des limites de ce type d'étude en France est l'accès à la thérapie ciblée en présence d'une anomalie spécifique, en dehors d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) ou d'essais cliniques disponibles. Le même type de résultats a été retrouvé par l'équipe de San Francisco de Korn et al. (2). Le Memorial Sloan Kettering Cancer Center, à New York, a mis en place un vaste programme de screening moléculaire dont les données, régulièrement actualisées pour chaque gène (fréquence allélique, fréquence par type de tumeur), peuvent être consultées sur le site OncoKB (www.oncokb.org) [3].

L'exemple d'HER2

Cette année, Hyman et al. (4) ont publié les résultats de l'essai SUMMIT qui évaluait les effets d'un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) pan-HER, le ­nératinib, dans le traitement de différents cancers avec mutation de HER2 (sauf cancers du sein et cancers gastriques). Les résultats apportent la preuve du concept de l'intérêt d'un traitement spécifique pour une anomalie oncogénique définie avec un petit groupe de patients ayant présenté des réponses ­prolongées.

Déjà enregistré dans le cancer du sein métastatique, le trastuzumab emtansine (TDM-1), anticorps conjugué, a fait l'objet d'un essai Basket dans lequel ses effets ont été évalués chez 62 patients atteints d'un cancer avec amplification de HER2 (cancer bronchique, cancer colorectal, cancer de la vessie, cancer de l'endomètre, cancer des glandes salivaires), ayant déjà reçu au moins 2 lignes de traitement (5)[figure 1]. Des amplifications de HER2 ont été rapportées avec une fréquence de 2 à 10 %. Le traitement a induit une réponse objective chez 28 % des patients avec une durée moyenne de réponse de 8 mois. Alors que les cancers de la vessie et les cancers colorectaux ne semblent pas sensibles à cette approche thérapeutique, des taux de réponse objective de 43 %, 25 % et 100 % ont été observés chez les patients atteints respectivement d'un cancer bronchique (n = 7), d'un cancer de l'endomètre (n = 20) ou d'un cancer des glandes salivaires (n = 6), avec des médianes de survie sans progression de 3 à 9 mois.

Des premières données ont été présentées au congrès de l'ASCO® avec d'autres inhibiteurs de HER2 :

• Nouvel anticorps conjugué, le (inhibiteur de topoisomérase 1) avec une étude de phase précoce menée chez des patients atteints d'un cancer surexprimant HER2 (cancer du sein HER2+ : 99 patientes ; cancer du sein exprimant faiblement HER2 : 34 patientes ; cancer de l'estomac HER2+ : 44 patients ; autres types de cancers : 31 patients), qui a montré des taux de réponse objective compris entre 38,7 % et 54,5 %. La survenue de pneumopathies interstitielles pourrait cependant limiter le développement de cette molécule (6).
  

• Des anticorps bispécifiques anti-HER2, ciblant la protéine et le système immunitaire, sont aussi développés dans différents types de cancers exprimant HER2 : une première étude de phase I menée avec le ZW25, anticorps bispécifique anti-HER2 ciblant les domaines extracellulaires 2 et 4 de HER2, a montré des taux de réponse partielle de 36 % et des stabilisations dans 18 % des cas (7).
  

Les programmes AcSé ont été mis en place en France afin de fournir un accès privilégié à certaines thérapies ciblées onéreuses. Les effets du crizotinib ont été évalués dans ce contexte chez 242 patients atteints d'un cancer bronchique avec amplification de MET, translocation de ROS ou certaines mutations de MET, d'un cancer œsogastrique ou d'une tumeur fibroblastique inflammatoire avec translocation de ALK ou de ROS (8). Des taux de réponse non négligeables ont été déjà observés et cette étude de cohorte se poursuit actuellement (tableau).

Prise en charge du myélome multiple : actualités ASCO® 2018

D'après la communication de Mohamad Mohty

D'immenses progrès ont été réalisés au cours de ces dernières années dans le myélome multiple (MM) avec 5 nouvelles AMM et un allongement considérable de la survie. Alors que dans les années 1980 aucune option thérapeutique ne pouvait être proposée au moment de la rechute, aujourd'hui, les patients peuvent recevoir jusqu'à 10 lignes de traitement, transformant cette maladie en pathologie chronique avec des survies dépassant 15 à 20 ans. Ces nouveaux médicaments sont des inhibiteurs du protéasome, des immunomodulatory imide drug (IMiD) et des anticorps monoclonaux.

Les IMiD

Après la thalidomide dont les premiers effets dans le MM ont été décrits en 1999, le lénalidomide et le pomalidomide ont été développés dans cette indication, et de nouveaux dérivés sont en cours d'évaluation. Au dernier congrès de l'ASCO®, les premiers résultats de l'étude de phase III, ­OPTIMISMM, qui comparait les effets d'une triple association pomalidomide-bortézomib (inhibiteur du protéasome)-faibles doses de dexaméthasone versus doublet bortézomib-faibles doses de dexaméthasone, chez des patients atteints d'un MM en rechute ou réfractaire, ont été présentés (9). La survie sans progression, critère principal de l'essai, était de 11,20 mois dans le bras expérimental versus 7,10 mois dans le bras contrôle (HR = 0,41) [figure 2], et ce bénéfice était observé indépendamment des traitements reçus antérieurement. Par ailleurs, il n'a pas été rapporté de toxicité surajoutée dans la triple association.

Inhibiteur du protéasome

Après le bortézomib, premier inhibiteur du protéasome, des médicaments de deuxième génération, plus efficaces et administrés par voie orale, comme le carfilzomib, ont été développés dans le MM. Afin d'optimiser le rythme d'administration du carfilzomib, jusque-là bihebdomadaire, l'étude de phase III, ARROW, a évalué la possibilité d'utiliser de plus fortes doses de carfilzomib à 70 mg/­m² mais avec une seule administration par semaine versus la dose standard de 27 mg/m² (10). Les résultats présentés au congrès de l'ASCO® sont en faveur de la forte dose avec une seule administration par semaine, sans augmentation de toxicité, notamment cardiovasculaire, et avec une supériorité en termes de survie sans progression (médiane de 11,2 versus 7,6 mois) et de taux de réponse objective (62,9 versus 40,8 %) par rapport au traitement standard (figure 3).

Anticorps monoclonaux anti-CD38

Plusieurs anticorps monoclonaux anti-CD38 sont actuellement développés : le daratumumab, l'isatuximab et le MOR202. Le daratumumab, qui cible le CD38 présent à la surface des plasmocytes, est indiqué dans le traitement du MM en rechute ou réfractaire, en monothérapie et en association avec un IMiD, le lénalidomide ou un inhibiteur du protéasome, le bortézomib. Une étude de phase I rapportée à l'ASCO® a évalué l'association ­daratumumab-carfilzomib-faibles doses de dexaméthasone chez des patients réfractaires aux autres thérapies (11).

Le taux de réponse objective était de 84 % dont 11 % de réponses complètes stringentes, les taux de survie sans progression et de survie globale à 1 an étaient respectivement de 71 % et 82 %, et ce, sans toxicité supplémentaire. Ces résultats devraient permettre le dévelop­pement d'études de phase II et III avec cette nouvelle ­association.

CAR T-cells

Deux “produits” CAR T-cells ont reçu en juillet dernier une AMM par l'Agence européenne des médicaments (EMA) dans les leucémies aiguës lymphoblastiques et dans les lymphomes non hodgkiniens agressifs avec des résultats remarquables. Le MM devrait être le troisième candidat avec des CAR T-cells ciblant spécifiquement le BCMA (B-cell Antigen Maturation), antigène situé sur les plasmocytes.

La mise à jour d'une étude de phase I menée avec des CAR T-cells chez 43 patients atteints d'un MM très avancé, ayant reçu déjà 7 à 8 lignes de traitement, rapportait une survie sans progression de 11,8 mois en population globale et de 18 mois chez les 16 patients qui avaient une maladie résiduelle négative (12). Par ailleurs, un effet dose était observé et la réponse ne dépendait pas du niveau d'expression de l'antigène.

Signatures génomiques et cancer du sein

D'après la communication de Joseph Gligorov

Parmi les nombreuses communications présentées à propos du cancer du sein au dernier congrès de l'ASCO®, 2 études particulièrement intéressantes concernaient des signatures génomiques ou des outils permettant d'améliorer la prise en charge des patientes.

En situation adjuvante, chez les patientes atteintes d'un cancer du sein RH+

Alors que l'efficacité du traitement antihormonal en adjuvant a été largement prouvée et confirmée dans les cancers du sein RH+, le bénéfice lié à la chimiothérapie restait mal cerné. Le développement des signatures génomiques à visée pronostique a permis la mise en place de l'étude TAILORx, essai de désescalade de chimiothérapie basé sur les données de la signature ONCOTYPE DX®, dont les résultats ont été présentés en session présidentielle à l'ASCO® (13). Au total, 10 273 patientes atteintes d'un cancer du sein localisé RH+ ont été incluses et les données de la signature ONCOTYPE ont permis de les classer dans 3 groupes en fonction de leur risque de rechute (groupe à faible risque, groupe à risque intermédiaire et groupe à risque élevé). Les 6 711 patientes du groupe à risque intermédiaire ont été randomisées dans 2 groupes de traitement, antihormonal seul ou associé à une chimiothérapie. Les résultats de cette étude de non-infériorité ont montré des résultats comparables en population globale entre les 2 approches de traitement, sur la survie sans maladie invasive (critère principal), la survie sans rechute et la survie globale, et donc une absence de bénéfice de la chimiothérapie dans cette population (figure 4). La taille et le grade tumoral, le statut ménopausique et le risque clinique ne modifiaient pas les résultats obtenus avec ou sans chimiothérapie ; en revanche, l'âge était un critère discriminant puisque les patientes âgées de moins de 50 ans avec un cancer du sein de risque intermédiaire bénéficiaient de la chimiothérapie, ce qui n'était pas le cas des patientes âgées de plus de 50 ans. Ces données constituent donc une grande avancée pour le traitement adjuvant des cancers du sein RH+ avec une signature génomique qui permet de prédire l'absence de bénéfice de la chimiothérapie chez des patientes qui, jusque-là, auraient systématiquement reçu une chimiothérapie en association avec le traitement antihormonal. Il reste cependant légitime de continuer de proposer une chimiothérapie aux patientes âgées de moins de 50 ans présentant un risque de rechute intermédiaire évalué par la signature génomique ONCOTYPE DX®.

En situation métastatique, chez les patientes atteintes 
d'un cancer du sein RH+

L'intérêt d'associer un inhibiteur de “cyclin-dependent kinases” qui cible CDK4/6 et un traitement anti-hormonal (antiaromatase ou fulvestrant) a été démontré en 1^re, 2^e et 3^e lignes. Au moment de la progression sous traitement, la question qui se pose est de savoir s'il est légitime ou non de poursuivre l'inhibiteur de CDK4/6 et si le traitement anti-­hormonal doit être modifié. Le travail présenté à l'ASCO® par Turner et al. a consisté à analyser le profil de l'ADN tumoral circulant avant le début du traitement et au moment de la progression, chez 193 patientes incluses dans PALOMA-3 (palbociclib + fulvestrant versus fulvestrant seul), afin d'identifier l'apparition de certaines anomalies moléculaires éventuellement associées à la résistance au traitement (14) :

• Les patientes traitées par palbociblib + fulvestrant qui n'avaient pas acquis de mutation au cours du suivi présentaient une survie sans progression moins élevée que celles avec de nouvelles mutations (7,4 versus 13,6 mois), suggérant l'existence d'une population tumorale plus agressive dès le début du traitement.
  

• Plusieurs types de mutations développées sous traitement ont été identifiées dans cette population : des mutations HER2 (4 % des cas), des mutations de FGFR2/3 (1,6 % des cas) et des mutations de la protéine du rétinoblastome (4,8 % des cas). L'acquisition d'une mutation du rétinoblastome induisant un signal d'activation du cycle cellulaire indépendant du contrôle par les CDK cyclin-dependent kinases, suggère qu'il n'est probablement pas utile de poursuivre le traitement inhibant les CDK4/6. Des mutations du récepteur aux estrogènes, en particulier des mutations de ESR1, ont été également observées chez 15 % des patientes traitées par l'association palbociclib-fulvestrant.
  

Génomique et inhibiteurs de PARP dans le cancer de l'ovaire

D'après la communication d'Éric Pujade-Lauraine

Les inhibiteurs de PARP, comme l'olaparib, qui ciblent les mécanismes impliqués dans la réparation de l'ADN et en particulier la voie de la recombinaison homologue, sont maintenant indiqués dans le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire, chez les patientes présentant une mutation du gène BRCA et en réponse à une chimiothérapie à base de platine. En réalité, ce traitement est également actif chez des patientes qui ne présentent pas de mutation de BRCA, et des résultats négatifs ne permettent donc pas de prédire une absence de réponse. La question qui se pose aujourd'hui est donc d'identifier le ou les meilleurs critères prédictifs de sensibilité aux inhibiteurs de PARP. Chez les patientes très longues répondeuses au traitement, sans rechute pendant au moins 2 ans, la sensibilité aux sels de platine et le fait d'avoir présenté une réponse complète avant la maintenance semblent mieux corrélés que le statut mutationnel et le profil HRD, avec l'efficacité de ces traitements. Au cours de l'étude QUADRA, 460 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et de haut grade, parmi lesquelles 48 % étaient HRD positif et 19 % mutées , ayant déjà reçu au moins 3 lignes de chimiothérapie, ont été traitées par niraparib. Les taux de réponse les plus élevés ont été de 38 % chez les patientes qui présentaient à la fois une sensibilité aux sels de platine et une mutation de  (15). Le profil HRD semblait moins performant que le statut mutationnel BRCA. Par ailleurs, une analyse complémentaire de l'étude SOLO2 suggère que l'absence de perte d'hétérozygotie pourrait être associée à une résistance primaire aux agents ciblant l'ADN (16). 


Des effets synergiques ont été rapportés, d'une part, entre inhibiteurs de PARP et antiangiogéniques et, d'autre part, entre inhibiteurs de PARP et traitements d'immunothérapie, et ce, indépendamment du statut BRCA. L'association niraparib-pembrolizumab a été évaluée dans l'étude TOPACIO/KEYNOTE-162 chez 62 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire multitraité avec des résultats qui rapportaient un taux de réponse d'environ 25 %, et ce, indépendamment du statut BRCA et HRD (17).

Où en est-on aujourd'hui avec les inhibiteurs de PARP ?

• Plusieurs essais (SOLO-1, PAOLA et PRIMA) évaluent ces molécules en traitement de 1^re ligne avec des résultats positifs de l'étude SOLO-1 d'après un récent communiqué de presse. Le programme GREAT mis en place devrait permettre la recherche précoce d'une mutation de dès le diagnostic de cancer de l'ovaire, afin d'orienter le traitement dès la 1^re ligne.
  

• Les résultats de l'étude PAOLA, et en particulier les données de recherche translationnelle, menée avec l'association inhibiteur de PARP et antiangiogénique (olaparib + bévacizumab versus bévacizumab) sont très attendus.
  

• L'instabilité génomique induite par les inhibiteurs de PARP, augmente la charge mutationnelle et les taux de néo-antigènes. Dans cette optique, l'essai FIRST qui débutera prochainement, comparera les effets d'une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab, associée ou non à un inhibiteur de PARP, le niraparib avec ou sans inhibiteur de PD-1 (TSR-042).
  

Actualités génomiques dans le cancer du poumon

D'après la communication de Jean-Louis Pujol (CHU de Montpellier)

Des progrès impressionnants sont réalisés depuis une dizaine d'années dans les cancers bronchiques, en particulier dans le domaine de la médecine prédictive et de précision. À ce jour, il existe au moins 8 cibles moléculaires (EGFR, ALK, BRAF, ROS1, HER2, cMET, RET et NRTK) pour lesquelles une thérapie ciblée peut être proposée chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé.

Altérations de la voie de l'EGFR

Les altérations de la voie de l'EGFR sont les anomalies moléculaires les mieux cernées dans les CBNPC. Des mutations activatrices de l'EGFR, délétions de l'exon 19 et mutations de type L858R, sont rapportées chez 11 % des patients caucasiens atteints de CBNPC avancé. Une méta-analyse récente des essais randomisés menés avec des inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK EGFR) de 1^re (erlotinib, géfitinib) et de 2^e génération (afatinib) en 1^re ligne de traitement rapporte une réduction du risque de progression et une diminution du risque de détérioration de la qualité de vie d'environ 50 % (18). Plusieurs mécanismes de résistance à ces ITK EGFR administrés en 1^re ligne ont été mis en évidence : l'apparition d'une mutation T790M, très fréquente, identifiée dans 55 à 60 % des cas, des altérations moléculaires touchant d'autres voies de signalisation (amplification de MET, mutation de BRAF, mutation de RAS, amplification de HER2) et la transformation de l'adénocarcinome en cancer bronchique à petites cellules (CBPC). Alors que les cellules tumorales avec mutation T790M semblent caractérisées par une croissance plutôt lente, les autres anomalies moléculaires situées plutôt sur la voie RAS ou PIK3CA sont associés à des tumeurs plus agressives. Différentes stratégies destinées à retarder l'apparition de ces résistances sont en cours d'évaluation : blocage dual du récepteur à l'EGF par l'association cétuximab-afatinib, association inhibiteur de MET-ITK EGFR de 1^re génération, ­association ITK EGFR-chimiothérapie.

De nouveaux ITK EGFR ? De nouvelles indications

L'étude AURA3 a mis en évidence un bénéfice significatif sur la survie sans progression, en faveur de l'osimertinib (versus chimiothérapie), ITK EGFR de 3^e génération, en présence d'une mutation de résistance de l'EGFR T790M, développée chez des patients présentant un CBNPC avancé et en progression après un traitement de 1^re ligne par ITK EGFR (19). Et maintenant, l'analyse de l'ADN tumoral circulant peut permettre de détecter l'apparition de cette mutation T790M sous traitement. L'essai coordonné par Soria et al. en traitement de 1^re ligne des CBNPC avancés avec mutation de l'EGFR a démontré l'efficacité de l'osimertinib plus en amont, avec ces résultats significatifs (versus ITK EGFR de 1^re génération) sur la survie sans progression et la survie globale (20). Parallèlement, le géfitinib a été développé avec succès (versus chimiothérapie) en adjuvant dans les CBNPC de stade II-IIIA (N1-N2) EGFR muté (figure 5). En revanche, des résultats plus modestes ont été obtenus avec les traitements d'immunothérapie anti-PD-1/L1 dans les CBNPC avancés avec mutation de l'EGFR, probablement en raison de leur faible charge mutationnelle.■

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