La présentation des résultats de l'étude EMPEROR-Preserved au congrès annuel de la Société européenne de cardiologie a indiscutablement constitué l'un des résultats les plus remarquables dans une actualité scientifique particulièrement riche [1].
La raison principale est liée au fait qu'à ce jour aucun traitement n'a démontré de manière convaincante un bénéfice sur la mortalité et la morbidité dans cette catégorie de patients qui constituent une proportion croissante des contingents d'insuffisants cardiaques pris en charge par les cardiologues et les gériatres. Plusieurs études cliniques contrôlées ont été conduites sans succès dans cette population, testant un inhibiteur de l'enzyme de conversion (PEP-CHF), un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (CHARM-Preserved, I-PRESERVE), la spironolactone (TOPCAT) ou le sacubitril/valsartan (PARAGON). Aucun de ces essais cliniques n'a démontré de bénéfice sur le critère primaire de jugement, qui était un critère composite de morbimortalité, et seuls quelques critères secondaires étaient influencés par le traitement testé dans certains d'entre eux : réduction de 15 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans CHARM-Preserved, de 17 % dans TOPCAT, interaction significative avec le sexe des patients dans PARAGON, les patients de sexe féminin tirant un bénéfice du sacubitril/valsartan à la différence de ceux de sexe masculin.
EMPEROR-Preserved a été lancé dans le contexte des espoirs résultant du bénéfice spectaculaire observé avec les inhibiteurs du cotransporteur sodium glucose de type 2 (SGLT2i) sur la survenue d'une insuffisance cardiaque dans les études conduites chez les diabétiques de type 2 avec antécédent cardiovasculaire ou multiples facteurs de risque. Dans un premier temps, des essais cliniques chez des insuffisants cardiaques diabétiques ou non à fraction d'éjection réduite (DAPA-HF avec la dapagliflozine, EMPEROR-reduced avec l'empagliflozine) ont montré une réduction significative du critère composite mortalité d'origine cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque, indépendamment de la présence ou non d'un diabète.
Parallèlement, l'étude EMPEROR-Preserved a utilisé l'empagliflozine 10 mg/j et a été conduite chez 5 988 patients avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée ou modérément altérée (≥ 40 %). Environ la moitié de la population était constituée de diabétiques de type 2. Les caractéristiques cliniques de la population incluse reflètent celles des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée : âge moyen 71,8 ans, proportion élevée de femmes (45 %), indice de masse corporelle élevé, prédominance d'étiologie non ischémique (2 patients sur 3), forte prévalence d'un antécédent d'hypertension artérielle (90 %), de diabète (49 %) et d'arythmie complète par fibrillation auriculaire (51 %). Les critères d'inclusion impliquaient la présence d'une anomalie structurale du cœur comportant, notamment, dilatation de l'oreillette gauche ou hypertrophie ventriculaire gauche ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois et une augmentation du taux plasmatique de NT-proBNP avec un niveau différent selon que les patients étaient, ou non, en arythmie complète par fibrillation auriculaire (900 et 300 pg/mL, respectivement) ; enfin, 80 % des patients étaient en classe NYHA II. La fraction d'éjection moyenne était de 54 %.
Au terme d'un suivi moyen de 26,2 mois, le critère composite principal (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) a été significativement amélioré sous empagliflozine, avec une réduction du risque de 21 % principalement liée à une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le bénéfice apparaît très précocement, dès les premières semaines du traitement. Les 2 premiers critères secondaires sont également significativement améliorés : nombre total d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque (−27 %) et ralentissement de la pente de décroissance de la filtration glomérulaire. En revanche, la mortalité cardiovasculaire est diminuée de manière non significative (de 9 %), la mortalité toutes causes est inchangée et une amélioration modeste de la qualité de vie évaluée par le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire est observée.
L'effet bénéfique est identique dans tous les sous-groupes préspécifiés, notamment présence ou non de diabète, sexe, arythmie complète par fibrillation auriculaire ou non et étiologie de l'insuffisance cardiaque.
La sécurité d'emploi est bonne, avec une augmentation modérée de phénomènes d'hypotension et d'infections génitales.
Les résultats d'EMPEROR-Preserved sont remarquables, car c'est la première fois qu'un essai clinique démontre de façon claire et non équivoque un bénéfice sur la morbimortalité dans une pathologie dont le traitement reposait jusqu'ici sur des bases largement empiriques, et, ironiquement, ces résultats ont été présentés immédiatement après les nouvelles recommandations de la Société européenne de cardiologie sur l'insuffisance cardiaque, dans lesquelles était souligné le manque de données tangibles pour recommander tel ou tel traitement était souligné. Même si les résultats positifs sont essentiellement attribuables aux hospitalisations pour insuffisance cardiaque et non à la mortalité cardiovasculaire, qui n'est réduite que numériquement, il s'agit d'une avancée considérable pour les patients porteurs d'une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée ou modérément réduite, puisque le choix de la valeur seuil de fraction d'éjection était de 40 % et non de 50 %, comme indiqué dans les recommandations actuelles. Ces résultats élargissent donc encore davantage les indications des SGLT2i allant du diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire à la protection rénale dans la néphropathie diabétique et à l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite. Les résultats d'une étude similaire conduite avec la dapagliflozine sont attendus en 2022 et permettront de voir si cet effet bénéfique est confirmé avec un autre SGLT2i et si l'ampleur et la nature du bénéfice (mortalité cardiovasculaire et/ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) sont identiques ou non.
Reste à expliquer le mécanisme de l'effet bénéfique, qui demeure largement hypothétique ; probablement, un effet diurétique intervient-il dans les premières semaines, mais il ne peut expliquer à lui seul les résultats : une diminution modérée du poids, de l'uricémie et de la pression artérielle, une augmentation de l'hématocrite due à un probable effet sur l'érythropoïèse sont observées dans l'étude et ont pu contribuer à l'effet bénéfique. Par ailleurs, une action anti-inflammatoire, un effet métabolique et un effet cardiaque direct sur l'échangeur sodium-proton ont été constatés chez l'animal, mais il faut reconnaître que ces pistes demeurent largement spéculatives en clinique. Enfin, l'analyse de la fonction rénale, effectuée dans un second article en regroupant les données de EMPEROR-Reduced et EMPEROR-Preserved, laisse penser que la néphroprotection n'intervient pas de manière aussi importante dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée que dans celle à fraction d'éjection réduite [2].
Une observation intrigante concerne l'amplitude de l'effet bénéfique et la fraction d'éjection. S'il n'y a pas d'interaction significative concernant le bénéfice pour les fractions d'éjection 40 à 50 %, 50 à 60 % et > 60 %, l'amplitude du bénéfice observé semble néanmoins diminuer avec l'élévation de la fraction d'éjection. Qui sont ces patients à fraction d'éjection véritablement normale, voire “supernormale” ? Il y aura lieu d'analyser les différences phénotypiques éventuelles de ce sous-groupe et, également, de publier les résultats sur la seule population à fraction d'éjection réellement préservée (fraction d'éjection ≥ 50 %), pour mieux comprendre le mécanisme d'action de l'empagliflozine dans cette population.
Quoi qu'il en soit, EMPEROR-Preserved fixe un nouveau standard de traitement dans une pathologie complexe, après de multiples échecs, et apporte donc de nouveaux espoirs aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée. C'est l'une des grandes et meilleures nouvelles diffusées au cours du congrès annuel de la Société européenne de cardiologie.