Nous avons longtemps eu des difficultés à poser un diagnostic précis de la maladie d'Alzheimer (MA). À chaque diagnostic posé et annoncé à un patient et à ses proches, le risque de nous tromper était de l'ordre de 30 %. Certains “aquoibonistes” n'avaient pas compris l'intérêt de poser un diagnostic précis dans une maladie pour laquelle aucun traitement spécifique n'était disponible. De nombreux essais thérapeutiques ont échoué du fait de cette imprécision (1).
Cette histoire est à présent à reléguer au passé et peut servir d'accroche dans nos enseignements… Nous faisons des progrès, même dans le champ de la MA !
Ces progrès sont en partie dus au développement de “biomarqueurs”. En France, nous utilisons essentiellement les biomarqueurs du liquide cérébrospinal (LCS). Ce sont les protéines Aβ42 et Aβ40, tau et phospho-tau. La TEP-scan utilisant un ligand spécifique de la protéine amyloïde reste en cours de développement pour notre pratique clinique, alors qu'elle est largement utilisée dans la recherche. Grâce à ces biomarqueurs, dont la valeur prédictive négative reste plus forte que la valeur prédictive positive, le risque de nous tromper en annonçant un diagnostic a nettement diminué. Reste à travailler − encore, toujours ! − sur le problème des comorbidités liées à cette maladie : lésions ischémiques, lésions hémorragiques de l'angiopathie amyloïde ou compliquant une microangiopathie, autres protéinopathies telles que tau, TDP43, alpha-synucléine. Il nous faut aussi progresser sur les différentes formes cliniques de la MA.
Dans ce numéro, Adeline Rollin-Sillaire nous propose une revue sur les spécificités cliniques et paracliniques de la MA des sujets jeunes. L'auteur revient en détail sur les formes cliniques atypiques prédominantes quand la maladie débute avant l'âge de 65 ans. Ces formes peuvent être associées à des signes neurologiques somatiques tels qu'un syndrome pyramidal ou parkinsonien, mais également à des myoclonies. Il est aussi rappelé les possibles déterminismes génétiques de la maladie : transmission autosomique dominante et facteurs de risque génétique. Parfois, la réalisation d'un arbre généalogique à la consultation est plus efficace qu'une ponction lombaire ! Mais, chose intéressante, si la MA des sujets jeunes peut être atypique dans sa présentation, les biomarqueurs sont, eux, typiques et identiques à ceux retrouvés chez des sujets plus âgés. Il existe donc une dissociation entre une présentation clinique atypique et des biomarqueurs typiques.
Cette question du lien entre signes cliniques et biomarqueurs est importante alors que vient d'être publié par C.R. Jack et al. (2) un article de recherche intitulé Toward a biological definition of Alzheimer's disease. L'idée n'est pas − encore − de proposer un diagnostic uniquement fondé sur la biologie ou l'imagerie, mais d'essayer d'affiner l'utilité des biomarqueurs. Les auteurs proposent la classification AT(N) :
- Amyloïde évaluée par l'étude des protéines Aβ42 et Aβ40 dans le LCS et/ou par la TEP-scan amyloïde ;
- Tau évaluée par la protéine phospho-tau dans le LCS et/ou par la TEP-scan-tau ;
- (N)euro-dégénérescence évaluée par la protéine tau totale dans le LCS et/ou l'atrophie à l'IRM et/ou l'hypométabolisme en TEP-FDG (N est entre parenthèses car les marqueurs proposés sont sensibles mais peu spécifiques de la MA). C'est probablement ce N, peu sensible à la physiopathologie, qui est le plus sensible à la forme clinique parfois atypique.
Manquons-nous encore de quelques éléments pour que ces “bio”-marqueurs soient corrélés avec la “vie” des patients ?
Avec cette nouvelle approche, nous faisons des progrès, mais il nous reste encore du travail !