Au-delà de l'action pharmacologique d'un médicament, de nombreux facteurs peuvent influer sur l'efficacité clinique perçue ou observée. La contribution de ces facteurs non pharmacologiques à l'action d'un médicament est quantifiable dans les essais cliniques en double aveugle, en analysant les résultats du groupe comparateur recevant un placebo. Ces résultats cliniques sont actuellement désignés par le terme “réponses au placebo”, qui englobe l'effet placebo à proprement parler (que l'on peut définir comme l'effet psychophysiologique qui accompagne l'administration d'une substance factice), mais également d'autres phénomènes comme la régression à la moyenne (ou vers la moyenne), l'amélioration spontanée et les fluctuations naturelles d'une pathologie, les co-interventions connues et inconnues, les erreurs de classification et d'autres artefacts.
Le concept statistique de régression vers la moyenne, introduit pour la première fois par Francis Galton en 1886, est la tendance d'une variable quantitative, qui, après avoir atteint un niveau extrême à un moment donné, retrouve un niveau moyen lorsqu'elle est mesurée à nouveau. Ce phénomène statistique se produit dans les études cliniques lorsque des mesures répétées sont effectuées sur le même sujet avec une variation aléatoire (variabilité intra-patient) autour d'une vraie moyenne. Si une variable est extrême lors de la 1re mesure, elle aura tendance à se rapprocher de la “vraie” moyenne du patient lors de la 2e mesure et peut donc donner la fausse impression qu'une intervention inefficace a eu un effet.
La régression à la moyenne est d'autant plus prononcée que la variable observée présente une fluctuation intra-sujet importante. Par ailleurs, son impact potentiel dans les résultats d'un essai clinique sera d'autant plus important que le seuil retenu comme critère d'inclusion sur cette variable est élevé, ce qui a tendance à “sélectionner” des patients dont les mesures d'entrée sont nettement au-dessus de leur moyenne réelle. La pression artérielle (PA) est un exemple de mesure présentant de grandes variations intra-individuelles qui créent le potentiel pour que la régression vers la moyenne soit facilement prise pour un effet du traitement. Les mesures de la PA fluctuent en raison de la variabilité biologique et d'erreurs de mesure, même si elles sont prises à quelques minutes d'intervalle, et varieront également selon l'heure de la journée, entre les visites et selon la saison. Ainsi, les sujets ayant une mesure initiale de PA systolique plus élevée que leur “vraie moyenne” seront éligibles pour participer à un essai si celle-ci est supérieure au seuil retenu comme critère d'inclusion. Lors du suivi, il est très probable que la mesure soit plus proche de la “vraie moyenne” du patient, donc plus basse. Cette différence entre les 2 mesures est liée au phénomène de régression vers la moyenne (figure). Un seuil élevé de PA pour participer à un essai clinique peut conduire à l'inclusion de certains sujets ayant une PA initiale bien supérieure à leur PA moyenne sous-jacente.
Cependant, lorsqu'un essai est randomisé avec une répartition aléatoire des sujets entre un groupe traité et un groupe témoin, on ne s'attend qu'à des différences fortuites au décours de l'analyse des résultats. La régression à la moyenne est ainsi comparable dans les 2 groupes et ne devrait pas fausser l'analyse principale. Ce phénomène est néanmoins plus préoccupant dans les études monobras ou utilisant des groupes synthétiques comme contrôle externe. Dans le 1er cas, la part de la régression à la moyenne dans l'efficacité d'un traitement n'est pas quantifiable, dans le 2e cas, l'absence de randomisation est susceptible d'induire un phénomène de régression à la moyenne similaire.
Plusieurs stratégies peuvent être mises en place lors de la conception d'un essai clinique pour limiter le phénomène de régression vers la moyenne, notamment l'utilisation de seuils d'inclusion moins extrêmes que la moyenne populationnelle attendue, ou des mesures basales répétées, qui permettent de quantifier la variabilité du critère d'inclusion.
