CRISALIS (Clinical Research Initiative in Severe Asthma : a Lever for Innovation & Science) est un réseau national d'investigation clinique français s'appuyant sur des collaborations préexistantes entre professionnels experts de l'asthme sévère tant en clinique qu'en recherche. À l'issue de près de 4 ans d'existence, le “jeune” réseau CRISALIS labellisé réseau d'excellence F-CRIN compte désormais 15 centres membres et peut s'enorgueillir de projets et de valorisation de ses travaux de haut niveau.
CRISALIS, un réseau “émergent” s'appuyant sur de solides collaborations entre experts
Historique
L'asthme est une des pathologies respiratoires chroniques les plus fréquentes avec, en France, une prévalence de l'ordre de 6 %. L'asthme sévère est une forme rare et grave (3 à 5 % des asthmes) impactant fortement la qualité de vie des patients. On dénombre chaque année plus de 60 000 journées d'hospitalisation (données 2015, Santé publique France) et près de 900 décès par asthme, dont 20 % chez des patients de moins de 65 ans [1, 2]. Les besoins thérapeutiques non couverts dans l'asthme sévère sont donc majeurs et la recherche, fondamentale et clinique, sur ce sujet est hautement justifiée.
S'appuyant sur de solides collaborations préexistantes entre professionnels de l'asthme sévère cliniciens, chercheurs et membres des sociétés savantes française (la Société de pneumologie de langue française (SPLF)) et européenne (l'European Respiratory Society (ERS)) du domaine exerçant au sein de 11 centres hospitalo-universitaires, l'initiative d'un réseau d'investigation clinique a été soumise à l'infrastructure F-CRIN sous l'impulsion de ses membres représentés par la co-coordination des Prs Alain Didier (CHU de Toulouse) et Antoine Magnan (historiquement CHU de Nantes, désormais hôpital Foch, à Suresnes). CRISALIS (www. crisalis-network.org), réseau national d'investigation clinique de l'asthme sévère, a été officialisé et labellisé “réseau thématique d'excellence” en janvier 2018 par l'infrastructure F-CRIN portée par l'Inserm, à la suite de l'évaluation favorable par un comité scientifique international sur la base de critères d'expérience et d'excellence scientifique et opérationnelle. La co-coordination du réseau CRISALIS est à ce jour assurée par le Pr Gilles Devouassoux (CHU de Lyon, HCL) et le Pr Laurent Guilleminault (CHU de Toulouse).
Des centres experts définis par un triptyque d'excellence
CRISALIS compte à ce jour 15 centres experts de l'asthme sévère (figure 1) disposant d'un environnement de recherche clinique et fondamentale d'excellence. On entend par “centres” les services de pneumologie des établissements de santé respectifs dans lesquels exercent les médecins chercheurs, membres de CRISALIS. Chaque centre est représenté au sein du comité de pilotage du réseau par un référent pneumologue, le plus souvent accompagné d'un coréférent.
L'expertise de chaque centre du réseau CRISALIS repose sur 3 piliers d'excellence :
- l'expertise clinique dans l'asthme sévère du référent et de son coréférent, se traduisant au sein de leur service par la mise en place de dispositifs ou de protocoles dédiés à la pathologie, ou encore la création d'un lien entre les services concernés pour optimiser la prise en charge et le parcours de soins des asthmatiques sévères ;
- la recherche clinique sur l'asthme sévère avec, au sein de l'établissement de santé des référents : une activité de recherche clinique structurée (centre d'investigation clinique (CIC), unité de recherche clinique (URC) ou direction de recherche clinique (DRC)) engagée dans une démarche de qualité ; du personnel de recherche clinique dédié à la thématique ou mobilisable sur des projets au sein du service ou du centre de référence ; et enfin une activité régulière de recrutement dans les essais cliniques sur l'asthme sévère valorisée par des communications et publications ;
- la recherche appliquée, fondamentale ou translationnelle en lien avec l'asthme sévère se justifiant par le rattachement des référents à une unité de recherche (Inserm, CNRS, mixte, Institut national pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (INRAE), etc.) et des communications et publications relatives à une activité de recherche en lien avec la thématique.
Fort de l'expertise, du dynamisme et de l'ambition de ses membres, le réseau CRISALIS offre un support solide à la promotion de la recherche clinique sur l'asthme sévère tant au niveau national qu'au niveau international, et ce, tout au long de la vie d'un projet, de sa conception à sa concrétisation et, enfin, à sa valorisation (figure 2).
Objectifs du réseau CRISALIS
- Initier ou participer à des essais cliniques à grande échelle (multicentriques, nationaux et européens), ainsi qu'à des recherches dans le but de mettre en place et d'évaluer des traitements innovants dans la prise en charge et le traitement de l'asthme sévère dans le cadre de la médecine personnalisée.
- Renforcer les liens entre les différents partenaires du réseau pour amplifier la dynamique collaborative de recherche.
- Constituer un point de contact privilégié pour l'ensemble des acteurs de la recherche dans l'asthme sévère et leur offrir un support opérationnel pour atteindre l'ensemble des objectifs.
- Contribuer à l'information et à la formation des acteurs de la recherche clinique dans l'asthme sévère, accompagner la montée en compétence de jeunes cliniciens chercheurs dans le domaine afin de préparer la recherche de demain.
- Harmoniser les pratiques professionnelles en recherche clinique dans l'asthme.
- Créer un lien fort avec les associations de patients pour les tenir informées des avancées des protocoles en cours et être au plus près des préoccupations des malades.
CRISALIS : structuration, fonctionnement et expertises
Structuration et modèle économique
La labellisation du réseau lui a permis de bénéficier de soutiens de différentes natures et origines, dont celui de F-CRIN (Inserm US15) à la fois en termes financiers, en particulier pour cofinancer le poste du chef de projet, et en termes de support opérationnel d'accompagnement, celui d'industriels en santé venant compléter le “tour de table” financier, ainsi qu'un soutien administratif et juridique apporté par la Fondation du Souffle (FDS) et le CHU de Toulouse.
Cette phase d'amorçage a pour objectif le développement du réseau, visant à son autonomisation financière au travers de la valorisation des projets et actions initiés et menés par ses membres. Le réseau CRISALIS est porté par sa tutelle, le CHU de Toulouse, en lien avec l'Institut Saint-Jacques (fonds de dotation). La stratégie de développement et de diversification des ressources de fonctionnement est en cours de définition.
La gouvernance du réseau s'articule autour d'instances complémentaires, chacune interconnectée : une cellule de coordination (CC), un comité de pilotage (CP), un comité scientifique indépendant (CS). Ces instances ont 3 missions :
- coordonner et suivre régulièrement les avancées des actions de structuration et de gestion de projets du réseau (CC composée de coordonnateurs, d'un chef de projet et d'un membre volontaire pour le soutien à la coordination opérationnelle du réseau) ;
- établir un bilan annuel N de l'activité du réseau, proposer un prévisionnel N+1 sur la base de l'année N et de propositions/discussions collégiales (CP composé de membres de la CC et de référents) ;
- évaluer l'activité en termes d'indicateurs et d'atteintes d'objectifs, formuler des recommandations et identifier des axes d'amélioration (CS composé du CP et d'experts internationaux).
Fonctionnement et expertises
La dynamique du réseau s'appuie sur la CC qui joue un rôle central au quotidien pour assurer le support opérationnel en réponse aux sollicitations des membres et un relais à celles des acteurs du domaine. Ce support aux membres participe au montage de projets incluant la sélection des centres investigateurs et l'évaluation de faisabilité, le suivi du recrutement ainsi que la coordination d'actions entre les centres. La CC du réseau CRISALIS intervient également en réponse aux sollicitations d'expertises de la part des industriels ainsi que de cliniciens chercheurs extérieurs au réseau pour la mise en place de collaborations avec d'autres organisations telles que le réseau F-CRIN dédié à l'obésité (réseau FORCE, projet BOA), celui dédié au sepsis et soins critiques (réseau CRICS-TRIGGERSEP, projet de PHRC), ou également avec le Centre de référence des syndromes hyperéosinophiliques (CEREO, projet MABEo).
La communication régulière interne et externe du réseau visant à faire connaître et valoriser son action et les résultats obtenus repose également sur la CC. Une journée de rencontre du réseau CRISALIS est organisée chaque année pour faciliter les échanges entre les acteurs de la recherche sur l'asthme sévère, l'identification de problématiques de recherche pertinentes et la conception de projets ainsi que l'entretien et le développement d'un maillage collaboratif en recherche avec les pneumologues de tous horizons du territoire. Par ailleurs, le réseau soutient l'Association des asthmatiques sévères (ADAS) dans ses démarches auprès des autorités et professionnels de santé et collabore régulièrement avec ses patients experts lors de la conception des essais cliniques du réseau.
Projets du réseau, des indicateurs d'activité en progression
Projets de recherche
En complément des forces du réseau, relatives à la qualité et à la dynamique de ses membres et de leurs collaborations, la cellule de coordination du réseau CRISALIS joue un rôle facilitateur et accélérateur dans la concrétisation des projets en soutenant les initiatives des membres et de leurs équipes à plusieurs niveaux, en s'ajustant à leurs attentes : conception des projets, enquêtes de faisabilité et sélection des centres, montage des dossiers réglementaires, des appels à projets ou dossiers de sponsoring, coordination et suivi des essais, soutien à la valorisation des résultats.
Le réseau CRISALIS est impliqué à ce jour dans une vingtaine de projets de recherche clinique : deux tiers sont en cours, le dernier tiers est en montage. Lesdits projets regroupent une dizaine d'essais cliniques, 2 recherches non interventionnelles sur données de santé incluant des analyses médicoéconomiques, 4 registres et cohortes. Des initiatives ont également émergé en vue d'établir des états des lieux, de permettre l'élaboration de recommandations de bonnes pratiques au travers des enquêtes de terrain et des sondages d'experts par Delphi [3], ou encore de développer des outils facilitant le recrutement dans les essais cliniques à destination des praticiens. L'outil EligibiliTEST en développement permettra au praticien, en quelques clics, de vérifier l'éligibilité d'un patient aux essais sur l'asthme sévère ouverts dans les centres du réseau CRISALIS. La figure 3 présente les projets en cours en lien avec les thématiques d'intérêts ciblées par le réseau. Plusieurs projets visent notamment à évaluer l'impact et à améliorer l'utilisation des biothérapies : PREDICTUMAB (NCT03476109), BENRAPRED (NCT04565483), SHORTEN (NCT04763447) et PRESATHMA (NCT04463589). Parmi les actions transverses menées, on distingue COBRA et E-PHOCAS, des cohortes préexistantes au réseau dédiées à la bronchopneumopathie chronique obstructive et l'asthme et à l'asthme professionnel, respectivement [4, 5]. La cohorte nationale RAMSES (NCT04077528) et l'observatoire du Grand Sud-Ouest PALOMB Asthme sévère lancés respectivement en 2020 et 2021 sont dédiés aux asthmatiques sévères. Plus de 1 800 patients ont déjà été inclus dans RAMSES et seront suivis pendant 5 ans, afin de disposer de données longitudinales sur les modalités de leur prise en charge, les bénéfices et/ou les risques associés aux différents traitements. Il s'agit d'une étude initiée par le groupe de travail Asthme et Allergie (G2A) de la SPLF et intégré au réseau CRISALIS. Les registres et cohortes permettront de répondre aux enjeux actuels de la prise en charge des asthmatiques sévères, notamment pour l'identification des phénotypes associés à une bonne réponse thérapeutique dans l'optique d'une médecine personnalisée. L'observatoire PALOMB Asthme sévère soutenu par la Fondation Bordeaux Université permet aux spécialistes de toutes modalités d'exercice de participer via une plateforme en ligne. Les données du Système national des données de santé sont aussi exploitées par le biais d'études rétrospectives non interventionnelles, notamment afin d'étudier le parcours de soins de patients décédés par asthme au cours des 12 mois précédant le décès (projet ASFAC).
Conformément aux niveaux d'exigence applicables en recherche clinique pour en garantir la fiabilité, les essais cliniques interventionnels du réseau sont principalement multicentriques nationaux randomisés et contrôlés. Deux projets sont actuellement conduits au niveau européen : la cohorte E-PHOCAS et l'essai franco-belge PREDICTUMAB. Les centres CRISALIS se mobilisent collectivement et participent le plus souvent à l'unanimité au recrutement des patients pour les projets du réseau. Les financements sont obtenus dans le cadre d'appels à projets et sont dans près de la moitié des cas d'origine institutionnelle ou académique (PHRC, Innovative Medicines Initiative (IMI) européen), dans l'autre moitié des cas d'origine industrielle.
Valorisation des projets, visibilité du réseau
Compte tenu du caractère récent du réseau CRISALIS, les projets financés depuis sa création sont dans de nombreux cas ouverts aux inclusions pour les essais et registres, en cours d'analyses pour ceux qui sont terminés. Une étude du réseau est d'ores et déjà terminée, son analyse est en cours : il s'agit de Second souffle (NCT04438408), une enquête sur la qualité de vie et le parcours de soins des asthmatiques sévères. Les résultats des projets en cours sont communiqués à compter de l'obtention de données préliminaires pertinentes dans le cadre des congrès de référence dans le domaine (CPLF et ERS, principalement) et sous la forme de publications dans des revues nationales et internationales reconnues par les pairs. D'après PubMed, le nombre de publications des membres CRISALIS relatives à des travaux sur l'asthme sévère est en progression : 19 en 2018, 43 en 2019, 41 en 2020 (frein Covid‑19), 53 pour 2021. Si le nombre total de publications référencées dans PubMed est également croissant, on note toutefois avec intérêt une augmentation de la représentation des publications des membres du réseau parmi l'ensemble : 2,6 % en 2018, 5,2 % en 2019, 4,4 % en 2020 et 4,5 % en 2021. Les publications (publiées jusqu'au 31 décembre 2021) sur l'asthme sévère des membres CRISALIS témoignent de travaux récents portant notamment sur l'asthme et le Covid-19 [6, 7], des données en vie réelle issues de programmes nationaux d'accès précoce à des traitements innovants [8, 9], des essais cliniques à promotion industrielle (toutes phases de développement confondues) [10], des preuves de concept clinique [11], des travaux visant à l'identification de biomarqueurs dans un objectif de stratification des patients et de personnalisation de prise en charge ou de détection de nouvelles cibles thérapeutiques [12, 13], des revues, des synthèses et des recommandations relatives à la prise en charge des patients, aux pratiques et aux traitements [14].
Conclusion
Fort de la dynamique et de l'expertise de ses membres, le réseau CRISALIS se positionne en tant qu'acteur de premier plan dans son domaine d'expertise de recherche. Il constitue pour un nombre grandissant de correspondants de tous horizons un interlocuteur privilégié pour engager des collaborations et accompagner la promotion et la conduite de projets de recherche clinique dans l'asthme sévère.■
Remerciements
Le réseau CRISALIS remercie chacun de ses membres pour son implication. Ici figurent les coréférents des centres de : Besançon (C. Barnig, P.M. Roux), Bicêtre (M. Humbert, A. Beurnier), Bichat (C. Taillé), Bordeaux (C. Raherison, P.O. Girodet, P. Berger), Dijon (P. Bonniaud), Foch, Suresnes (A. Magnan, C. Tcherakian), Grenoble (C. Pison, C. Saint Raymond), Lille (C. Chenivesse, T. Perez), Lyon (G. Devouassoux), Marseille (P. Chanez, L. Pahus), Montpellier (A. Bourdin, I. Vachier), Nantes (F.X. Blanc), Reims (J.M. Perotin-Collard, G. Deslee), Strasbourg (F. de Blay, N. Khayath), Toulouse (A. Didier, L. Guilleminault).
Nos remerciements vont aussi aux partenaires du réseau pour le soutien apporté aux projets et au fonctionnement du réseau : à F-CRIN, l'Inserm, la SPLF et la FDS pour leur soutien au fonctionnement ; au CHU de Toulouse pour l'hébergement du réseau.
