La grossesse est clairement identifiée comme un facteur de risque majeur transitoire de survenue de maladie veineuse thromboembolique (MVTE) [1]. En effet, la MVTE (embolie pulmonaire (EP) et/ ou thrombose veineuse profonde (TVP)) complique 1 grossesse sur 1 000 [2] et représente la 2e cause de mortalité maternelle qui, dans 60 % des cas, serait liée à une prise en charge non optimale [3]. Cette mauvaise prise en charge diagnostique et thérapeutique des EP au cours des grossesses est probablement plurifactorielle. En effet, le retard diagnostique peut être expliqué, d'une part, par les symptômes liés à la grossesse (œdèmes des membres inférieurs, dyspnée) mimant une EP, d'autre part, par la crainte non fondée des cliniciens vis-à-vis des examens biologiques et de l'imagerie thoracique [4]. En outre, la mauvaise utilisation des anticoagulants (souvent à dose infrathérapeutique) dans cette population spécifique contribue à une mauvaise prise en charge et à une hétérogénéité des pratiques.
Cet article sera l'occasion d'une mise au point sur la prise en charge diagnostique et thérapeutique de l'EP au cours de la grossesse.
Prise en charge diagnostique
L'utilisation d'algorithmes diagnostiques en cas de suspicion d'EP est primordiale dans la population générale [5]. Jusqu'à 2018, aucun algorithme diagnostique de l'EP n'était validé spécifiquement chez la femme enceinte, exposant ainsi les femmes en cours de grossesse à une mauvaise prise en charge. Depuis 2018, 2 nouveaux algorithmes ont été validés chez la femme enceinte en cas de suspicion d'EP, permettant ainsi de valider prospectivement les scores de probabilités cliniques et l'utilisation des D-dimères dans cette population spécifique [6, 7].
Deux nouveaux algorithmes diagnostiques
M. Righini et al. ont ainsi évalué, dans une étude prospective (CTEP 5), un algorithme diagnostique chez 395 femmes enceintes chez lesquelles était suspectée une EP (figure 1) [7]. Le score de probabilité clinique utilisé était celui de probabilité clinique de Genève (tableau). En cas de probabilité clinique non forte, un dosage de D‑dimères (seuil standard de 0,5 µg/ mL) était réalisé. En cas de D-dimères positifs ou de suspicion clinique forte, un échodoppler veineux des membres inférieurs (EDVMI) était réalisé de façon systématique. L'EDVMI normal motivait la réalisation d'un angioscanner thoracique, tandis qu'un EDVMI montrant une TVP proximale permettait l'instauration d'une anticoagulation curative sans avoir recours aux examens d'imagerie thoracique. Le taux d'EP diagnostiquées était de 7,1 %. Aucune EP n'a été diagnostiquée dans les 3 mois qui ont suivi un algorithme excluant le diagnostic d'EP (0,0 % (IC95 : 0,0‑1,0), soulignant ainsi la sécurité de ce protocole. De plus, le taux de patients dont le diagnostic d'EP a pu être écarté sans avoir recours aux examens d'imagerie était de 12 %. Issu de cette étude, un nouveau score de probabilité clinique adapté à la grossesse, le score PAG (pregnancy-adapted Geneva score) a été récemment publié [8]. Les critères du score de Genève non pertinents au cours d'une grossesse (âge supérieur à 65 ans, cancer) ont été exclus du score PAG (tableau) et pourraient ainsi permettre d'améliorer la probabilité pré-test en cas de suspicion d'EP chez les femmes enceintes. Ce nouveau score de probabilité clinique nécessite d'être validé dans une étude prospective.
L'étude prospective franco-hollandaise ARTEMIS publiée en 2019 a évalué le protocole YEARS chez 498 femmes enceintes présentant une suspicion d'EP (figure 2) [6]. En cas de suspicion d'EP, le score de probabilité clinique YEARS [9] était appliqué. Ce dernier inclut 3 items issus du score de Wells (présence d'hémoptysie, présence de signes cliniques de TVP et absence de diagnostic différentiel). En cas de signes cliniques de TVP, un EDVMI était effectué. Le taux de D-dimères était évalué chez toutes les patientes. En présence d‘un seul de ces critères, le seuil de D‑dimères était de 0,5 µg/ mL, tandis qu'en l'absence de critères, le seuil de D-dimères était de 1,0 µg/ mL. En cas de D-dimères positifs, un angioscanner thoracique était fait. Le taux d'EP était de 4 % dans cette population. Une patiente a présenté une thrombose poplitée dans les 3 mois qui ont suivi un algorithme excluant l'EP (0,21 % (IC95 : 0,04‑1,2)). Le diagnostic d'EP a pu être éliminé sans avoir recours aux examens d'imagerie chez 39 % (IC95 : 35‑44) des patientes. Ainsi, ces 2 algorithmes diagnostiques d'EP chez la femme enceinte ont permis de valider les scores de probabilité clinique et des seuils de D-dimères qui, jusqu'à présent, n'avaient jamais fait l'objet d'études prospectives spécifiques dans cette population. De plus, dans une étude publiée en 2019, E. Langlois et al. ont évalué l'algorithme YEARS dans la population de patientes de l'étude CTEP 5 [10]. Cette étude a confirmé la sécurité de l'algorithme YEARS chez la femme enceinte. Jusqu'à présent, par manque de données scientifiques solides, les sociétés savantes ne s'accordaient pas sur l'utilisation des D-dimères au cours de la grossesse. Une méta-analyse récente montre une valeur prédictive négative excellente des D-dimères dans ce contexte (100 %, IC95 : 99,19‑100,0) ainsi qu'une excellente sensibilité (99,5 %, IC95 : 95,0‑100,0) [11], confirmant ainsi les recommandations de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) et de la Société européenne de cardiologie (ESC) sur l'utilisation des D-dimères dans cette catégorie de patients [1, 12].
Quelles techniques d'imagerie au cours de la grossesse ?
Le recours aux examens d'imagerie reste incontournable au sein des algorithmes diagnostiques de l'EP. Au cours de la grossesse, l'irradiation de la mère et la potentielle tératogénicité sont au cœur des préoccupations des praticiens en cas de suspicion d'EP.
Échodoppler veineux des membres inférieurs (EDVMI)
Les intérêts majeurs de l'EDVMI sont l'absence d'irradiation potentiellement délétère pour la mère et le fœtus et la possibilité de le pratiquer au lit de la malade. De plus, le diagnostic de TVP proximale à l'EDVMI suffit au diagnostic d'EP pour avoir recours aux examens d'imagerie thoracique (scintigraphie pulmonaire planaire ou angioscanner thoracique) [13]. En revanche, un EDVMI ne montrant pas la présence d'une TVP proximale n'élimine pas le diagnostic d'EP et nécessite la réalisation d'examens complémentaires. Dans CTEP 5 [7], l'EDVMI était réalisé dans 75 % des cas : une TVP proximale était diagnostiquée chez 2 % des patientes sans symptômes de TVP et chez 9 % de celles avec symptômes. Dans l'étude ARTEMIS [6], seules 1 % des TVP étaient confirmées chez les patientes ne présentant pas de signes de TVP, contre 7 % chez les patientes symptomatiques. Ainsi, le rendement de l'EDVMI reste faible en cas d'absence de symptômes de TVP. De plus, selon la structure et les habitudes de chaque établissement de santé, la réalisation d'un EDVMI peut s'avérer plus difficile que celle d'un angioscanner thoracique, allongeant le délai diagnostique de l'EP. Les sociétés savantes nationales et internationales suggèrent la réalisation d'un EDVMI bilatéral chez les femmes enceintes avec suspicion d'EP, surtout en cas de signes de TVP, afin d'éviter une exposition potentiellement irradiante supplémentaire par la réalisation d'autres examens d'imagerie thoracique [1, 12].
Scintigraphie pulmonaire ou angioscanner thoracique ?
L'angiosanner thoracique et la scintigraphie pulmonaire planaire restent les 2 modalités d'imagerie thoracique utilisées en dehors de la grossesse [1, 12]. Toutefois, le risque d'irradiation et le nombre d'examens non interprétables restent des préoccupations majeures chez la femme enceinte. Du fait d'une grande accessibilité, l'angioscanner est le plus souvent privilégié pour le diagnostic d'EP. Ses avantages sont principalement sa disponibilité et l'apport d'un diagnostic différentiel. La scintigraphie pulmonaire planaire peut être réalisée en cas d'allergie à l'iode et d'insuffisance rénale, et elle serait moins irradiante au niveau thoracique. Les performances diagnostiques de l'angioscanner thoracique et de la scintigraphie planaire semblent être identiques. En effet, une méta-analyse comparant 1 270 scintigraphies planaires et 837 angioscanners thoraciques a montré une valeur prédictive négative identique de 100 % [14]. Le taux d'irradiation fœtale et maternelle reste très difficile à comparer entre les 2 techniques du fait du manque d'homogénéité dans les méthodes de calcul et des différents protocoles d'imagerie utilisés [14]. Bien que le risque de cancer du sein après un suivi précoce médian de 6 ans au décours d'un angioscanner thoracique et de 7,3 ans au décours d'une scintigraphie ne semble pas accru [15], le taux d'irradiation mammaire semble plus élevé en valeur absolue au cours d'un angioscanner thoracique [12]. De plus, l'impact d'examens d'imagerie répétés sur le risque de survenue de cancers induits par l'imagerie n'étant pas clairement connu, il semble raisonnable de privilégier en 1re intention l'examen d'imagerie le moins irradiant pour la mère, sachant que le risque d'irradiation fœtale au cours d'un angioscanner thoracique ou d'une scintigraphie pulmonaire reste bien en dessous du seuil considéré comme pathogène pour le fœtus de 100 mGy [1, 12]. Enfin, du fait de modifications physiologiques liées à la grossesse, tel que l'hyperdébit cardiaque lié à l'utérus gravidique, le taux d'examens non interprétables imposant un 2e examen d'imagerie est non négligeable. Toutefois, il semblerait que la proportion de tests non contributifs soit identique dans les scintigraphies pulmonaires et les angioscanners thoraciques (12 versus 14 %) [14].
Ces résultats soulignent l'importance de protocoles dédiés à l'imagerie chez la femme enceinte pour rassurer les patientes et les praticiens. L'évolution technique de l'angioscanner thoracique a considérablement réduit l'exposition aux radiations, et les protocoles d'imagerie adaptés à la grossesse comprennent une couverture anatomique et un kilovoltage réduits. Ces protocoles spécifiques comportent également une injection de produit de contraste à haute concentration, à hauts volume et débit, suivie d'un rinçage au sérum physiologique, ainsi qu'une inspiration peu profonde pour éviter la manœuvre de Valsalva, afin d'optimiser l'opacification artérielle et d'éviter les tests non diagnostiques. Une étude est actuellement en cours (OPTICA study, NCT 04179487), dont l'objet est d'évaluer l'utilité et la sécurité d'un protocole d'angioscanner thoraciqueà faible dose chez les femmes enceintes avec suspicion d‘EP. L'évolution technique des modalités d'imagerie de médecine nucléaire, notamment la scintigraphie pulmonaire tomographique (SPECT), peut également être prometteuse. Une étude prospective dans la population générale comparant la SPECT à l'angioscanner thoracique et à la scintigraphie V/ Q est actuellement en cours (NCT02983760) et pourrait apporter des éléments de réponses pour les femmes enceintes.
Ainsi, les sociétés savantes vont privilégier l'épargne d'irradiation mammaire et suggérer la réalisation en 1re intention d'une scintigraphie pulmonaire, sauf en cas d‘anomalie à la radiographie pulmonaire, situation dans laquelle un angioscanner thoracique devra être privilégié [1, 12]. Toutefois, du fait du risque de mortalité lié à une prise en charge non optimale [3], il est primordial, en cas de 1er examen d'imagerie thoracique (scintigraphie pulmonaire planaire ou angioscanner thoracique) non contributif, de poursuivre la démarche diagnostique avec la réalisation d'une 2nde technique d'imagerie afin d'éviter de conclure à tort à l'absence d'EP ou de surtraiter les patientes et de les exposer ainsi à un risque hémorragique inutile.
Prise en charge thérapeutique
Le traitement de la MVTE repose sur l'anticoagulation curative très bien évaluée dans la population générale. Les recommandations de traitement anticoagulant pendant la grossesse et le post-partum sont fondées sur l'extrapolation des études réalisées en dehors de la grossesse et sur les registres de femmes enceintes traitées par anticoagulants.
Quel type de traitement ?
Les anti-vitamines K (AVK) passent la barrière placentaire et peuvent être responsables d'embryopathie (microcéphalie, retard mental, hypoplasie nasale, retard de croissance intra-utérin), en particulier si l'exposition a lieu entre la 6e et la 9e semaine d‘aménorrhée (SA). Après la 9e SA, les AVK entraînent des anomalies du système nerveux, surtout s'ils sont poursuivis au long de la grossesse. En revanche, aucune anomalie n'est observée avant la 6e SA. Les anticoagulants oraux directs (AOD) (apixaban, rivaroxaban, dabigatran) sont de petite taille, ce qui suggère un passage placentaire. Le CRAT (Centre de référence sur les agents tératogènes) rapporte que l'évaluation du risque malformatif repose sur l'analyse des grossesses exposées seulement au 1er trimestre et tient également compte des études réalisées chez l'animal [16]. Dans les études toxicologiques de la reproduction, l'apixaban, le rivaroxaban et le dabigatran ne sont pas tératogènes chez le rat et le lapin. Dans une étude incluant 233 grossesses survenues sous AOD, J. Beyer-Westendorf et al. ont montré que, sur 137 patientes dont les données sont disponibles, le taux de nouveau-nés vivants était de 48,9 %, dont 3 ayant des anomalies morphologiques liées à l'exposition médicamenteuse, le taux d'avortements spontanés était de 22,6 % et 28,5 % de ces patientes subissaient une interruption thérapeutique de grossesse [17].
Concernant les 2e et 3e trimestres de grossesse, seules 3 patientes exposées au rivaroxaban à la 19e, la 26e et la 25e SA sont décrites dans la littérature, sans retentissement embryofœtal, avec, à terme, la naissance d'un enfant bien portant [18‑20]. Une autre revue systématique de la littérature recense 236 cas de patientes traitées par AOD pendant le 1er trimestre de grossesse. Le taux de fausses couches liées à la prise d'AOD était de 31 % [21].
Ainsi, en cas d'exposition à un AOD en début de grossesse, l'ensemble des éléments n'est pas évocateur d'un risque malformatif augmenté par rapport à celui qui existe dans la population générale. Toutefois, du fait des données parcellaires concernant l'utilisation du rivaroxaban, de l'apixaban et du dabigatran, il n'est pas recommandé de les utiliser [1, 12]. Il reste néanmoins surprenant de voir que les AOD sont prescrits malgré le manque de preuve scientifique et de recommandations, comme le montre la dernière étude publiée incluant 183 femmes enceintes où 13,7 % des événements thromboemboliques étaient traités par AOD sans augmentation du risque de complication (saignement, décès, récidive) durant tout le reste de la grossesse [22].
Le traitement anticoagulant de choix est l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), qui ne passe pas la barrière placentaire et est donc sans risque pour le fœtus. Plusieurs séries rétrospectives de femmes enceintes traitées par HBPM ont été publiées, confirmant la sécurité d'utilisation au cours de la grossesse et du post-partum. L'héparine non fractionnée (HNF) n'est plus recommandée en dehors de cas particuliers (MVTE très proche du terme ou insuffisance rénale sévère). Du fait de la variabilité du volume de distribution au cours de la grossesse et d'une augmentation du débit de filtration glomérulaire à partir du 2e trimestre, certains auteurs ont proposé d'utiliser une HBPM en 2 injections. Toutefois, aucune différence entre les 2 schémas thérapeutiques (1 ou 2 injections) n'a été montrée en termes de saignements et de viabilité fœtale [23]. Concernant la surveillance de l'activité anti-Xa, il existe une majoration du taux résiduel de l'activité anti-Xa chez les patientes enceintes sous HBPM au fur et à mesure de la grossesse. Toutefois, il existe peu d'implications cliniques lorsque le traitement par HBPM est prescrit sans adaptation de dose à l'activité anti-Xa au cours de la grossesse [24]. Ainsi, comme dans la population générale, il n'est pas recommandé de surveiller l'activité anti-Xa au cours de la grossesse. La dose recommandée reste fixe et adaptée au poids du début de la grossesse ou au moment de la MVTE, sans surveillance de l'activité anti-Xa. Le risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) pendant la grossesse est extrêmement rare. De ce fait, il faut appliquer les recommandations faites en dehors de la grossesse, c'est-à-dire ne pas surveiller de façon systématique la numération plaquettaire chez les patientes sous HBPM. En cas de TIH confirmée, le fondaparinux peut être utilisé au cours de la grossesse. En cas d'EP grave, tout doit être mis en œuvre pour sauver la patiente : l'utilisation de la thrombolyse (rtPA) et de la thrombectomie doit faire partie des possibilités qui s'offrent dans ce cas extrême [1, 12].
Quelle durée de traitement ?
Tandis que la SPLF recommande une anticoagulation de durée courte (3 mois si celle-ci survient en post-partum, ou tout le long de la grossesse et 6 semaines en post-partum si l'EP survient au cours de la grossesse) [1], l'ESC considère les femmes qui ont eu un événement thromboembolique dans un contexte hormonal comme étant à risque intermédiaire de récidive de MVTE et suggère une anticoagulation de durée prolongée [12]. Pourtant, les études évaluant les risques de récidive des femmes ayant eu un événement thromboembolique en contexte hormonal montrent que le taux de récidive est en dessous de 3 % lorsque ces patientes ne sont plus exposées à ce contexte prothrombotique lié aux hormones, ce que confirme la cohorte EDITH récemment publiée [25]. Ainsi, la durée de l'anticoagulation après une EP qui survient au cours d'une grossesse doit être courte (3 mois tout le long de la grossesse et 6 semaines en post-partum), telle qu'elle est recommandée par la SPLF [1].
Gestion du péripartum
La prise en charge d'une femme enceinte sous anticoagulant à dose curative est une situation délicate et nécessite une approche pluridisciplinaire comprenant anesthésistes, gynécologues, sages-femmes et spécialistes de la MVTE afin d'anticiper les modalités d'accouchement et la gestion du traitement en péri-partum. Il est suggéré, en concertation avec la mère, un accouchement programmé afin d'aborder cette période de façon plus favorable. Pour permettre une anesthésie périmédullaire, l'HBPM doit être interrompue 24 h avant le déclenchement du travail ou la césarienne. Ainsi, les femmes doivent être prévenues de ne pas faire d'injection d'HBPM si le travail débute et doivent également savoir qu'en cas de déclenchement du travail quelques heures après l'injection d'anticoagulant, les complications hémorragiques sont très rares (mais une anesthésie périmédullaire ne pourra pas être réalisée). Si l'événement thromboembolique survient dans les 15 jours qui précèdent le terme, le risque de récidive étant plus élevé, un relais par HNF est proposé afin de permettre de raccourcir la durée de l'interruption de l'anticoagulant. L'HNF est interrompue 6 heures avant l'analgésie périmédullaire.
En cas d'allaitement, il est recommandé une HBPM avec un relais par une anticoagulation orale de type warfarine à partir du 2e jour de post-partum selon le risque hémorragique ; les AOD et la fluindione ne sont pas recommandés dans ce contexte [1].
Conclusion
L'apport d'algorithmes diagnostiques bien définis d'EP est primordial pour une gestion optimale des EP au cours de la grossesse. L'angioscanner thoracique et la scintigraphie pulmonaire planaire sont des examens d'imagerie qui peuvent être utilisés au cours de la grossesse en toute sécurité. Le seul traitement recommandé dans ce contexte reste l'injection à dose fixe d'HBPM.■
