Données de pharmaco­vigilance des médicaments chez l’asthmatique

L’asthme représente une catégorie particulière de patients du fait :

• d’une prévalence pas toujours appréciée individuellement en clinique : tout asthme n’est pas systématiquement perçu par le patient qui, même s’il se sait asthmatique, peut ne pas penser à le dire et/ou n’est pas invité à le faire. Cela peut conférer des risques d’effets indésirables (EI) médicamenteux imprévus et graves ;
• d’un terrain sous-jacent, fréquemment atopique ou allergique, ce qui expose à un sur-risque d’EI médicamenteux par rapport à des non-atopiques, en particulier pour ce qui concerne l’anaphylaxie ;
• d’une sensibilité bronchomotrice exagérée à des doses pourtant thérapeutiques de bêtabloquants [1] (y compris cardiosélectifs, même si cela reste l’exception [2]), capables d’entraîner, que ce soit par voie orale, inhalée ou topique ophtalmologique, un bronchospasme parfois rapidement fatal [3] ;
• d’une hyperréactivité bronchique habituelle, non spécifique ou spécifique à un allergène, facteur de risque d’incidents, d’accidents ou de manifestations indésirables par voie inhalée (ex. : anti­biotiques, drogues illicites, cigarettes électroniques, médicaments expérimentaux, etc.) [3] ;
• d’une fréquente hypersensibilité systémique avec manifestations cliniques graves, dont certaines peuvent être létales (bronchospasme, œdème laryngé, anaphylaxie, douleurs thoraciques, choc, œdème pulmonaire), parfois dès la première administration du médicament : chimiothérapies, biothérapies, myorelaxants, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), antibiotiques, produits de contraste d’imagerie, etc. [4] ;
• de la voie inhalée, utilisée chez la plupart des asthmatiques en thérapeutique, combinant souvent plusieurs principes agissant sur les bronches dont certains sont susceptibles d’entraîner des complications propres [3] ;
• du rôle des excipients et additifs, parfois exclusif [5] ;
• des dangers de certaines préparations médicinales ou d’herboristerie [6], dangereuses par elles-mêmes ou parce qu’elles contiennent parfois de façon cryptique des AINS ou des corticoïdes [7, 8] ;
• de la possibilité d’erreurs de prescription portant sur le nom du médicament [9], la posologie [10], ou par absence de recueil systématique, avant prescription ou administration, des antécédents atopiques ou asthmatiques [1] plaçant parfois, encore de nos jours, le patient à risque vital.

Le champ de la pharmacovigilance chez l’asthmatique intéresse de nombreux professionnels de santé amenés à prendre en charge le patient asthmatique tels que pneumologues, allergologues/immuno-­allergologues, internistes, généralistes, médecins du sport, pharmaciens, chirurgiens-dentistes, pharmaco­logues et infirmières. Des accidents graves sont possibles, requérant une prise en charge immédiate à laquelle nous devons tous être préparés. En pneumologie, ce champ est moins fréquemment rencontré que celui des EI des traitements des affections néoplasiques solides ou hématologiques, des maladies rhumatismales, ou des maladies inflammatoires de l’intestin, qui surviennent le plus souvent hors contexte asthmatique.

Au contraire des pneumopathies interstitielles, l’attribution de causalité diagnostique des réactions médicamenteuses sur terrain asthmatique peut être facilitée par l’extrême soudaineté du développement de tableaux stéréotypés (bronchospasme, œdème laryngé, anaphylaxie).

Comme dans d’autres domaines de la iatrogénie, les “big data” et les grandes bases de données (notamment d’anaphylaxie) sont apparus récemment et peuvent être d’une grande utilité en matière de diagnostic comme de prévention. Ils permettent parfois d’explorer ou de confirmer des signaux détectés en clinique dans des enceintes plus réduites. Pour autant, ces bases ne sont pas exemptes de problèmes : biais de recrutement, qualité de déclarant ou de déclaration, effet de mode, au moins dans certains pays [11].

Cependant, certains tableaux restent encore peu connus ou masqués (ex. : les pré-angiœdèmes prémonitoires des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)), alors qu’ils sont d’une grande importance prédictive en clinique.

Le tableau mentionne les éléments de iatrogénie médicamenteuse respiratoire dans l’asthme. À noter qu’il peut exister une “iatrogénie domino” pour laquelle le traitement d’une manifestation iatrogène bronchospastique ou anaphylactique peut entraîner d’autres complications cardiorespiratoires en aval.

La iatrogénie des médicaments antiasthmatiques peut s’envisager selon plusieurs rubriques :

• les réactions iatrogènes ;
• les médicaments et substances incriminés (incluant les produits de contraste iodés et gaz à vocation thérapeutique mais excluant les complications barotraumatiques de la ventilation artificielle) ;
• les signaux de pharmacovigilance démontrés et implications pratiques ;
• les médicaments à utiliser avec prudence ou contre-indiqués en cas d’antécédent de broncho­spasme ou d’asthme ;
• le bronchospasme consécutif à l’inhalation de drogues illicites ;
• les complications domino ;
• les éléments de prévention.

Réactions iatrogènes médicamenteuses chez l’asthmatique

Pathologie interstitielle pulmonaire iatrogène

Elle est très rare dans l’asthme.

Les pneumopathies à éosinophiles ont, dans notre inconscient, une incidence accrue chez l’asthmatique ou l’atopique, mais des données robustes manquent sur ce sujet précis.

Il en va de même pour les pneumopathies à éosinophiles d’origine médicamenteuse.

Des granulomatoses à éosinophiles (ex. : Churg-Strauss) avec présence d’opacités pulmonaires ont été décrites chez l’asthmatique avec l’omalizumab et les antileucotriènes [3, 12], mais cela reste rare. Certains auteurs estiment qu’il s’agit, pour ces angéites, d’une étiologie proprement médicamenteuse, tandis que d’autres pensent qu’elles résultent de la réduction concomitante de la posologie d’autres traitements de l’asthme (corticoïdes, notamment) par effet rebond [12]. Un déclencheur viral a également été suggéré. Quoi qu’il en soit, l’arrêt du traitement est en général de mise.

De rares pneumopathies à Pneumocystis jiroveci ont été décrites sous méthotrexate ou corticoïdes [3]. Mais aucune prophylaxie antipneumocystose n’est en général adoptée chez l’asthmatique.

Le risque d’anguillulose iatrogène doit être surveillé si une corticothérapie systémique est nécessaire, en raison de la survenue d’anguilluloses systémiques catastrophiques si elles ne sont pas détectées et traitées préventivement, en cas de recherche positive, parfois même de manière systématique [3].

Une étude récente a quantifié une augmentation des déclarations d’helminthiases pour le benra­lizumab par rapport à d’autres biothérapies ciblant l’inflammation de type 2 (omalizumab, dupilumab, mépolizumab), mais le nombre total très faible a été jugé cliniquement peu significatif [13].

Le développement de pneumopathies infectieuses est attribué aux corticoïdes inhalés depuis plusieurs années dans la BPCO, mais cette constatation n’a pas de substratum pour l’instant dans l’asthme.

En revanche, des mycobactérioses atypiques et tuberculoses (au moins dans certains pays) ont été rapportées [3], raison de plus pour se cantonner au minimum efficace avec tout corticoïde, qu’il soit inhalé ou systémique.

On retrouve des publications d’infections opportunistes laryngotrachéales, notamment fongiques, sous corticoïdes inhalés [3].

Manifestations bronchiques iatrogènes

Elles sont un terrain de prédilection des EI des médicaments dans la maladie asthmatique. Il y a une dizaine d’années, l’utilisation d’AINS de type inhibiteur de la cyclo-oxygénase 2 (anti-COX2) dans l’asthme avec intolérance à l’aspirine était considérée sans risque. Mais la survenue de réactions respiratoires chez 5 à 10 % des patients exposés à ces médicaments doit nous rendre prudents quant à leur utilisation. Certains prônent même un vrai test d’exposition avant toute prescription chez l’asthmatique, surtout s’il est sévère.

Si l’on en juge par le nombre de publications retrouvées, l’asthme ou bronchospasme fatal, toutes causes – iatrogènes et non iatrogènes – confondues, est en diminution. Meilleure prévention, biothérapies efficaces, classique réduction du nombre des publications d’EI une fois qu’il a été publié sont à considérer. Ce qui n’est pas une raison pour ne pas continuer d’appliquer des mesures de prudence strictes dans le respect des contre-indications à la prescription de bêtabloquants non “hypercardiosélectifs”, d’AINS (anti-COX2 compris) ou de produits de contraste chez l’asthmatique. Parmi les 53 médicaments et substances listés dans Pneumotox® au titre de bronchospasme sévère ou fatal, l’asthmatique doit être considéré comme à risque particulier dans le cadre d’une prévention primaire et/ou secondaire. Cela vaut aussi dans une certaine mesure pour les bêtabloquants, même cardiosélectifs : à chaque prescription de bêtabloquants, plusieurs questions doivent être posées : Mon patient est-il asthmatique ? Est-il asthmatique décompensé ou sévère ? Quel est le bénéfice clinique attendu à court/moyen/long terme ? Le médicament envisagé est-il le plus cardiosélectif possible ? Le médicament choisi a-t-il déjà été incriminé dans des cas de broncho­spasme ? Si oui, s’agit-il de bronchospasmes sévères ou fatals ? Ai-je bien informé mon patient ? Ai-je veillé à supprimer tout cofacteur asthmogène possible, cigarette électronique ­(e-cigarette) comprise ? Dois-je planifier une surveillance immédiate et/ou fonctionnelle respiratoire ? Quel suivi cardio­pneumologique vais-je recommander et mettre en place ?

Les risques de l’e-cigarette en matière de développement d’un bronchospasme parfois sévère, d’une détérioration d’un asthme, d’une inflammation broncho­pulmonaire [14], d’une bronchiolite [15] ou de diverses pneumopathies infiltratives diffuses, parfois avec insuffisance respiratoire grave (SDRA) [16], sont établis [3].

La littérature non scientifique et les réseaux sociaux abondent d’incidents divers.

À noter quelques cas d’asthme professionnel dans l’industrie du médicament, mais assez rares. On les rencontre chez les personnels de fabrication des antibiotiques, des colorants, du latex, du méthacrylate, des sels de platine (liste complète in [3]).

Anaphylaxie médicamenteuse

L’anaphylaxie et le choc anaphylactique, parfois fatal, sont un grand chapitre de la maladie asthmatique. Pneumotox® liste 226 médicaments potentiellement responsables d’une anaphylaxie. L’incidence globale est en augmentation. Le risque relatif pour un asthmatique de développer un choc anaphylactique, toutes causes confondues, est estimé à 5,2 fois plus élevé que celui d’un non-asthmatique [17].
La cause déclenchante médicamenteuse est estimée entre 10 % et 35 % des cas, selon l’âge et la population étudiée [18], avec primauté pour les agents de contraste, les antibiotiques et les biothérapies [3]. Des excipients et impuretés peuvent en être la vraie cause (ex. : héparines en provenance de Chine il y a quelques années). Problématique particulière, des anaphylaxies parfois fatales, secondaires à l’injection de préparations médicinales d’acides aminés sur un marché non régulé en Chine, ont été observées [19]. Une bonne pratique doit nous conduire à interroger systématiquement sur une exposition à une herbothérapie en clinique comme en pharmacovigilance [3].

Parmi les gains thérapeutiques récents dans le traitement de l’asthme sévère [20], et à l’instar d’autres biothérapies non totalement humanisées, certaines biothérapies (omalizumab, benralizumab, reslizumab et mépolizumab) ont généré un signal épidémiologique d’anaphylaxie, plus particulièrement chez la femme, de survenue parfois décalée [21], et avec de possibles réactions croisées entre plusieurs biothérapies [22]. Pour le dupilumab, un signal négatif d’anaphylaxie a été rapporté [21]. Toutefois, les mentions légales de ce médicament (RCP) comportent bien une mise en garde “anaphylaxie”, probablement au nom de données non publiées ou de données de pharmacovigilance du laboratoire commercialisant ce médicament. L’administration de ces produits avec une période de surveillance post-injection doit ainsi être discutée et protocolisée préventivement [23].

Les manifestations cliniques d’accompagnement de l’anaphylaxie associent bronchospasme, hypo­tension, syncope, urticaire, œdème laryngé, dyspnée, toux et striction thoracique [3].

Une précaution pour les organisations dispensatrices de soins (hôpital ; clinique ; IDE prenant en charge ­l’administration des biothérapies, antibiothérapies, ou pratiquant des désensibilisations ou des inductions de tolérance ou des examens d’imagerie avec produit(s) de contraste en allergologie, oncologie, radiologie, infectiologie, hématologie ou autres disciplines) est de ­pratiquer des scénarios ­“anaphylaxie” virtuels/ ­simulés (“drills”) [24] afin de pister tous les points d’insuffisance dans la reconnaissance, le dia­gnostic, la célérité de prise en charge, la disponibilité du matériel d’intubation ou de médicaments (adrénaline, perfusats) à mettre en œuvre, en vue d’une amélioration possible, car la fenêtre de prise en charge peut n’être que de quelques minutes avant insuffisance respiratoire aiguë, hypoxie cérébrale et décès.

Parmi les “complications domino” possibles, citons celles de l’adrénaline dans le traitement de l’anaphylaxie sous forme de cardiomyopathie, syndrome coronarien aigu, dysrythmie ou œdème aigu du poumon, complications parfois fatales [3].

Angiœdème laryngé médicamenteux

L’angiœdème peut se produire isolément ou dans le cadre d’une anaphylaxie. Les IEC de l’angiotensine sont les déclencheurs les plus fréquents d’angiœdème isolé. Le risque d’angiœdème est accru chez l’asthmatique [25]. Il peut être fatal, surtout si l’équipe soignante n’est pas préparée. Cette complication ne fait pas toujours l’objet de la prévention nécessaire : avertir les patients, interroger lors d’une represcription après la survenue d’équivalents mineurs, préludes au plein développement d’angiœdème asphyxiant, précautions de non-represcription d’IEC et peut-être aussi d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 [26] ou d’inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 [27] dont les réactions sur la voie aérienne centrale sont parfois croisées, induisant une méconnaissance de l’accident. Vérification et prudence sont donc indispensables avant de prescrire ou de represcrire, a fortiori chez l’asthmatique, l’un des 127 médicaments impliqués à ce jour dans un tableau d’angiœdème. La prise en charge est bien codifiée avec parfois indication d’icatibant ou d’écallantide [28].

Quelques remarques additionnelles sur :

• de rares cas de bronchospasme (ou de brûlures cutanées) après inhalation ou application de bêta-2 agonistes pressurisés ;
• le risque d’arythmie des bêta-2 agonistes, qui obéit aussi à la dose reçue ;
• les complications possibles des gaz anesthésiques (sévoflurane, NO) utilisés dans le traitement de l’état de mal asthmatique (hémorragie alvéolaire, méthémo­globinémie) ;
• la prudence systématique quant à la prescription de bêtabloquants, d’AINS, d’antibiotiques, de tout médicament inhalé chez l’asthmatique au cas par cas. La maladie asthmatique étant intermittente, le patient peut oublier d’en faire état lors de ses consultations. Une EFR préthérapeutique peut aider à “situer le patient en matière de trouble ventilatoire obstructif, réversible ou non” ;
• les complications de toute nature des corticoïdes systémiques (infectieuses, ostéoarticulaires, cutanées, cardiovasculaires, métaboliques, psychiatriques, etc.), y compris de rares anaphylaxies dues aux corticoïdes systémiques ;
• la vigilance en services d’urgence et réanimation quant aux complications bronchiques des drogues illicites (héroïne insufflée comprise), à même de déclencher des crises de bronchospasme très graves [3].

Conclusion

Ces quelques éléments de iatrogénie dans l’asthme vus du côté pneumologique indiquent qu’une vigilance est à exercer en clinique et en prescription thérapeutique chaque jour et que nos barrières de sécurité sont encore perfectibles, parfois affaiblies par la rareté de certains EI.

Clin d’œil de l’histoire, lors de la rédaction même de cette contribution, une asthmatique a été vue par l’auteur, en détérioration d’asthme, après 12 années de prescription d’aténolol en continu pour épisodes de tachyarythmie paroxystique.

Pneumotox®, le site Internet comme l’application, recense les incidents/accidents et les médicaments incriminés [3].■