Pharmacocinétique des anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux (mAb) sont des protéines de masse moléculaire élevée (environ 150 kDa pour les IgG1), composées de 2 portions Fab (antigen binding) et de 1 portion Fc (cristallisable). Ils ont une pharmaco­cinétique très différente de celle décrite pour les petites molécules, sujette à une forte variabilité inter­individuelle. Leur pharmaco­cinétique peut être non linéaire (dose-dépendante) et des modèles mathématiques dédiés sont utilisés pour décrire leurs concentrations sanguines au cours du temps.

Généralités sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux

Absorption et voies d’administration

La majorité des mAb est administrée par voie intraveineuse (i.v.) (66 % des mAb actuellement commercialisés). La voie sous-cutanée (s.c.) constitue la 2^e voie d’administration (37 % des mAb commercialisés), suivie de la voie intravitréenne pour les anticorps utilisés en ophtalmologie (4 mAb ayant une autorisation de mise sur le marché, AMM), puis de la voie intramusculaire pour les anticorps dirigés contre le virus respiratoire syncitial ou le SARS-CoV-2. Du fait de leur nature protéique, l’administration par voie orale entraîne une dégradation rapide en acides aminés dans le tractus gastro-­intestinal, même si la recherche actuelle tend à développer une administration par cette voie pour les peptides [1].

Comparée à la voie i.v., la voie s.c. présente l’avantage d’un meilleur confort pour le patient avec un temps d’injection rapide ne nécessitant pas d’hospitalisation. Toutefois, cette voie s’accompagne d’inconvénients tels qu’une variabilité pharmaco­cinétique accrue du fait d’une biodisponibilité variable (de l’ordre de 40 à 70 %) et des douleurs au point d’injection lorsque les volumes sont supérieurs à 1-2 mL. Certaines formulations destinées à la voie s.c. contiennent une hyaluronidase recombinante, capable de dégrader la matrice extra­cellulaire du tissu s.c. afin de permettre une absorption plus rapide et plus intense, compatible avec l’administration de doses élevées d’anti­corps, principalement en onco­logie. À la suite de l’administration s.c., les mAb rejoignent lentement la circulation générale par les vaisseaux lymphatiques, avec un pic de concentration atteint en moyenne 6 à 8 jours après l’injection [2].

Distribution

Les mAb sont des molécules hydrophiles de masse moléculaire élevée, avec un volume de distribution entre 5 et 15 litres [3]. Leur diffusion dans les tissus s’effectue par trans­cytose. Ce phénomène, actif, dépend d’une protéine, le récepteur néonatal de la portion Fc des IgG (FcRn). Ce dernier est capable de se lier à l’albumine, au fibrino­gène, aux IgG (principalement IgG1, IgG2 et IgG4) et sert également de récepteur aux entérovirus B comme les échovirus. Le qualificatif “néonatal” du FcRn provient de sa découverte dans les cellules épithéliales intestinales de rats nouveau-nés, chez qui il permet l’absorption des IgG excrétées dans le lait maternel [4]. Chez l’homme, il joue un rôle essentiel dans la transmission des anti­corps maternels au fœtus, par trans­cytose au travers du placenta. Son expression a également été mise en évidence dans de nombreux organes et tissus : peau, cellules endothéliales, tractus intestinal, tractus génital, reins, foie, yeux, cerveau et système respiratoire, notamment [5].

Certains territoires sont toutefois quasiment dépourvus d’immunoglobulines en conditions physiologiques et restent peu accessibles aux mAb administrés par voie systémique. Il s’agit de “sanctuaires” immunitaires comme le système nerveux central (barrière hémato­encéphalique, barrière hémato­méningée), l’œil (barrière hémato­rétinienne, barrière hémato­aqueuse) ou encore les testicules (barrière hémato­testiculaire).

Élimination

L’élimination des mAb s’effectue principalement par pinocytose puis dégradation protéolytique (élimination physiologique) ou par élimination sous forme de complexes immuns (élimination médiée par la cible).

Élimination physiologique

L’élimination des mAb par catabolisme intra­cellulaire survient après pinocytose par les cellules endothéliales exprimant le FcRn à leur surface. Les vésicules ainsi formées vont fusionner entre elles et peu à peu s’acidifier en fusionnant avec les vésicules issues de l’appareil de Golgi, comportant des pompes à protons (endosome tardif). L’affinité de la portion Fc des mAb pour le FcRn est faible au pH sanguin (7,4) mais elle augmente fortement lorsque le pH est inférieur à 6, par protonation des histidines des IgG (en positions 310 et 435, principalement). Les protéines liées à 1 ou 2 exemplaires du FcRn seront protégées de la protéo­lyse par les lyso­somes, contrairement aux protéines non liées. Le FcRn et la protéine qu’il protège seront ensuite recyclés en étant redirigés vers la membrane plasmique, où ils seront à nouveau séparés lorsque le pH redevient à 7,4 (figure 1). Ce recyclage explique la demi-vie longue des IgG : environ 21 jours pour les IgG1, IgG2 et IgG4, et 7 jours pour les IgG3, qui présentent une affinité plus faible pour le FcRn. En outre, les fragments Fab, par définition dépourvus de portion Fc, ont une demi-vie de l’ordre de quelques heures, car ils ne peuvent pas se lier au FcRn et sont également éliminés par voie rénale [6]. La pégylation des fragments Fab permet d’allonger leur demi-vie en augmentant leurs taille et masse moléculaires, ce qui entraîne une diminution de leur élimination rénale et de leur dégradation dans le lysosome. Ces dernières années, de nouveaux anti­corps à portion Fc modifiée ont été développés, avec une affinité augmentée pour le FcRn (ex. : mutation YTE : M252Y/S254T/T256E) leur conférant des demi-vies beaucoup plus longues : 83 jours pour le cilgavimab et tixagévimab (anti-SARS-CoV-2), 69 jours pour le nirsévimab (anti-VRS) et 50 jours pour le ravulizumab (anti-C5).

La liaison au FcRn (et donc la protection qui en découle) est un phénomène compétitif et saturable. Les différentes immunoglobulines endogènes et exogènes peuvent donc entrer en compétition ; la saturation du FcRn par les immuno­globulines polyclonales en i.v. contribue à leur efficacité dans le traitement des maladies auto-immunes d’origine humorale, en accélérant l’élimination des auto-­anticorps pathogènes [7].

Outre le rôle du FcRn, l’élimination physiologique des mAb peut être accélérée lorsque le catabolisme des protéines augmente, notamment chez les patients dénutris ou en cas de cachexie associée aux cancers avec un syndrome inflammatoire important [8]. Cela a principalement été décrit pour les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires comme le nivolumab [9].

Élimination par la cible

La liaison d’un mAb à sa cible permet la formation d’un complexe immun, qui présente une stabilité élevée (constante de dissociation, Kd) proche de 10^-11 à 10^-10 M. Dans le cas des mAb dirigés contre un antigène membranaire, les complexes immuns sont éliminés lors de la cytolyse induite par le mAb ou sont internalisés et dégradés par le lysosome. Dans le cas des complexes immuns circulants, leur élimination se fait par pinocytose et dégradation lysosomale dans les cellules endothéliales, comme pour les anticorps libres, ou après captation par une cellule phagocytaire (par les FcγR). Le recyclage des complexes immuns par le FcRn est généralement plus limité que celui des mAb libres, avec une orientation préférentielle des complexes immuns de grande taille vers le lysosome plutôt que vers les vésicules de recyclage [10]. Le satralizumab (anti-IL-6R) et le ravulizumab (anti-C5) ont été modifiés pour que leur affinité pour leur antigène soit plus faible à pH acide : les complexes immuns pinocytés sont ainsi dissociés et les mAb libres sont recyclés par le FcRn, tandis que les antigènes sont éliminés.

La masse antigénique correspond à la quantité d’antigène cible accessible pour un mAb. Ainsi, les concentrations circulantes d’un antigène peuvent mal refléter la masse antigénique si l’antigène est principalement tissulaire ou si l’épitope est peu accessible pour la fixation du mAb.

Une maladie inflammatoire active ou une masse tumorale élevée, pouvant constituer une masse antigénique élevée, sont retrouvées régulièrement comme étant des co­variables influençant l’élimination des mAb. À l’inverse, certains médicaments associés, en réduisant la masse antigénique, diminuent l’élimination des mAb, comme rapporté pour les anti-TNFα lorsqu’ils sont associés au méthotrexate [3].

Autres phénomènes

Du fait de leur masse moléculaire élevée, les mAb ne sont habituellement pas filtrés par le glomérule rénal. Le FcRn exprimé à la surface des podocytes semble jouer un rôle actif dans le transport des anticorps pour éviter leur accumulation dans la membrane basale glomérulaire [11]. Les immunoglobulines de faible poids moléculaire comme les fragments Fab non pégylés subissent toutefois une élimination rénale par filtration glomérulaire. En cas d’atteinte du glomérule, une élimination rénale des mAb peut également accompagner la protéinurie, comme rapporté pour le rituximab dans le syndrome néphrotique [12].

Enfin, les mAb peuvent être immunogènes, conduisant à l’apparition d’anticorps antimédicament induits. Ainsi, entre 20 % et 60 % des patients traités par infliximab peuvent développer des anticorps anti-­infliximab, ces chiffres variant fortement en fonction de la méthode de détection utilisée [9]. La présence d’anticorps induits est associée à une élimination accrue des mAb et représente la principale cause de sous-exposition pouvant être à l’origine d’une perte de réponse clinique chez des patients initialement répondeurs. Notons également que les immunisations sont d’autant plus fréquentes que les concentrations circulantes de mAb sont faibles. En outre, les patients immunisés contre l’infliximab présentent des réactions plus fréquentes lors des perfusions [13].

Modèles pharmacocinétiques appliqués aux anticorps thérapeutiques

La pharmacocinétique des mAb est complexe et souvent non linéaire, du fait de différents mécanismes :

• la présence de phénomènes variables au cours du temps, susceptibles de modifier l’élimination des mAb : immunisation, protéinurie, cachexie ;
• la diminution de la masse antigénique au cours du traitement qui s’accompagne donc d’une diminution de l’élimination du mAb par son antigène cible ;
• la réapparition de l’antigène libre, lorsque la concentration du mAb diminue, ce qui accélère cette décroissance des concentrations ;
• la saturation du FcRn lors de l’utilisation de très fortes doses de mAb ou par l’administration d’immuno­globulines i.v.

Lors d’administrations répétées, si des concentrations de mAb sont maintenues largement excédentaires par rapport à la masse antigénique, la réascension de la masse antigénique libre entre 2 administrations de mAb reste négligeable et l’élimination physiologique prédomine. Une pharmacocinétique d’apparence linéaire (dose-indépendante et avec une décroissance log-linéaire des concentrations) peut donc s’observer une fois l’état stationnaire atteint, principalement pour les mAb dirigés contre un antigène circulant présent en faible quantité. La capacité à mettre en évidence une non-linéarité pharmaco­cinétique dépend de la richesse des données disponibles et de l’importance de l’élimination par la cible comparativement à l’élimination physiologique [3].

La non-linéarité pharmacocinétique a pour conséquence de rendre les concentrations des mAb plus difficiles à prédire en cas de modification de la dose ou de l’intervalle entre les administrations puisque le concept classique de demi-vie d’élimination ne s’applique plus, les concentrations observées ne diminuant pas de moitié pour un intervalle de temps fixe. Le recours à des modèles pharmacocinétiques capables de décrire les différents modes d’élimination des mAb, et plus particulièrement l’influence de la masse antigénique, est donc nécessaire. Différentes approches ont été proposées et nous nous attarderons sur les modèles target-mediated drug disposition (TMDD).

Le modèle TMDD, tel que décrit par Mager et Jusko en 2001, consiste à étudier l’interaction entre un médicament (ligand, L) et sa cible (récepteur, R) pour former un complexe (produit, P) : L+R↔P [14]. Différentes constantes cinétiques liées à la synthèse, destruction, association ou dissociation de ces 3 entités peuvent ainsi être estimées. L’approximation de quasi-équilibre repose sur l’hypothèse d’une formation rapide du complexe, rendant difficile l’estimation indépendante de sa formation et de sa dissociation. On estimera ainsi une constante de dissociation à l’équilibre (Kd). Les autres constantes estimées correspondent à la vitesse de synthèse de la cible (ksyn), de sa dégradation en l’absence de médicament (kdeg) et de l’élimination des complexes (kint, pour internalisation) (figure 2). Les concentrations d’antigènes et de complexes immuns peuvent être mesurées régulièrement mais il est également possible de les estimer uniquement à partir des concentrations de mAb mesurées : on parlera alors de “variables latentes”.

D’autres approximations du modèle TMDD sont possibles afin de limiter le nombre de paramètres à estimer. Il est, par exemple, possible de supposer que les complexes formés ne peuvent pas se dissocier ou que la quantité totale de la cible reste constante au cours du temps (kdeg = ksyn). La simplification “extrême” du modèle TMDD consiste à utiliser l’équation de Michaelis-Menten : dans ce cas, la vitesse d’élimination du médicament dépend de ses concentrations et on estimera une concentration en mAb (Km = Kd) pour laquelle on atteint la moitié de la vitesse d’élimination maximale (Vmax = kint.R(t = 0)).

La cinétique de l’antigène cible (variable mesurée ou latente) issue des modèles TMDD peut être analysée avec différents objectifs. Elle peut ainsi servir :

• à estimer la cible sous forme libre quand seule la forme totale peut être mesurée ;
• à optimiser la posologie du mAb en retenant un schéma permettant de diminuer sa cible suffisamment fortement et suffisamment longtemps ;
• à proposer, le cas échéant, une concentration sérique du mAb prédictive d’une diminution satisfaisante de l’antigène ;
• à élaborer un modèle pharmacocinétique-­pharmacodynamique (PK-PD) dans lequel l’inhibition de la cible influence la réponse au traitement ;
• à étudier l’effet de covariables (ex. : administration conjointe d’un second médicament) sur la cinétique d’inhibition de la cible.

L’omalizumab (anti-IgE) représente un cas unique puisque les résultats du modèle TMDD ont directement été intégrés dans sa posologie pour son AMM dans l’asthme allergique persistant sévère. La dose initiale est déterminée non seulement à partir du poids du patient, mais aussi de la concentration d’IgE totales (son antigène cible) [15]. Le résumé des caractéristiques du produit Xolair® indique ainsi 10 schémas posologiques différents selon ces valeurs (tableau, voir sur le PDF).

Conclusion

Les mAb sont des médicaments très fortement spécifiques de leur antigène cible. La pharmaco­cinétique des mAb est complexe et influencée par de nombreux facteurs liés notamment à la pathologie, à son traitement et à sa sévérité. Une masse antigénique élevée est susceptible d’accélérer l’élimination du mAb. Des modèles pharmaco­cinétiques complexes, tels que le TMDD, permettent d’optimiser les schémas posologiques des mAb au cours de leur développement clinique ou après AMM.■

FIGURES