Grand Prix en addictologie - 3e lauréat - Le midazolam accroît la létalité aiguë de la buprénorphine chez la souris

La buprénorphine (BPN) haut dosage est un traitement de substitution pour les patients dépendants des opiacés, qui fait l'objet de nombreux abus et mésusages, en particulier par association avec de fortes doses de benzodiazépines (BZD). Dans ce travail, nous avons mesuré des doses létales 50 % (DL50) chez la souris Swiss après injection aiguë intrapéritonéale (IP) de BPN, seule ou associée à doses croissantes à une BZD d'action rapide : le midazolam (MDZ). Dans un premier temps, nous avons déterminé les courbes de mortalité aiguë due à la BPN (à 0, 25, 50, 100 et 200 mg/kg) et au MDZ (à 0, 100, 200, 300, 500 et 1 000 mg/kg). Nous avons recherché une éventuelle synergie en associant différentes doses intermédiaires inférieures à la DL50.

Nos résultats ont montré que la DL50 de la BPN est 150 mg/kg, avec une mortalité qui passe de 0 à 100 % en accroissant la dose de 100 à 200 mg/kg. La DL50 de MDZ est de 285 mg/kg dans nos conditions. Nous observons que l'ajout de BZD abaisse la pente de la courbe de létalité, avec, dans certains cas, des décès plus tardifs . La surmortalité liée à la BPN en présence de MDZ est dose-dépendante. En outre, grâce à la courbe d'isobolographie, on observe un effet synergique du MDZ avec la BPN. Au final, bien que la BPN soit un agoniste partiel des récepteurs opiacés, l'association avec une BZD puissante entraîne une forte augmentation de la létalité aiguë par effet synergique.