Espoirs et déceptions dans la recherche de nouveaux traitements pour la mucoviscidose, vingt-cinq ans après l'identification du gène CFTR

La mucoviscidose est une maladie génétique, létale, qui est due à des mutations dans le gène CFTR. Ce gène code une protéine CFTR avec une fonction canal chlorure au pôle apical des cellules épithéliales. La maladie touche de nombreux organes, mais les atteintes des voies respiratoires sont prédominantes et représentent la plupart de la morbidité. Elle touche plus de 70000 personnes à travers le monde, et les traitements actuels sont principalement symptomatiques. Environ 2000 mutations ont été identifiées à ce jour ; elles ont été regroupées en six classes en fonction des défauts qu'elles engendrent, mais une même mutation peut appartenir à différentes classes. La mutation la plus fréquente est une délétion de la phénylalanine en position 508, F508del. Depuis près de vingt-cinq ans, la recherche fondamentale et translationnelle a pour objectif de comprendre les mécanismes sous-jacents de la mucoviscidose et de trouver de nouvelles thérapies. Le premier succès de cet effort a permis de mettre sur le marché une molécule, Kalydeco®, pour les malades porteurs de la mutation G551D (5 % des patients). Cette molécule a récemment obtenu l'autorisation de la Food and Drug Administration (FDA) pour huit autres mutations appartenant à la même classe. Cependant, la complexité des mécanismes mis en jeu fait que ces recherches n'ont pas encore abouti pour les patients porteurs de la mutation la plus fréquente, F508del. De nombreuses molécules candidates sont aujourd'hui testées, notamment pour la mutation F508del. Un traitement avec la combinaison de deux molécules, Orkambi® (Vertex), est proposé pour les patient F508del homozygotes. Dans cette revue, nous présentons différentes stratégies développées pour trouver de nouvelles thérapies pour les patients atteints de mucoviscidose, stratégies qui devraient aboutir dans les prochaines années à des polythérapies personnalisées pour beaucoup de malades.