L’intérêt du pembrolizumab a été évalué dans la prise en charge des adénocarcinomes œsogastriques (AOG) avancés après 2 lignes ou plus de chimiothérapie, avec un taux de réponse objective de 15,5 % chez les patients avec un score combiné de positivité (CPS) ≥ 1 (surexpression PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales) (KEYNOTE-059, Fuchs CS et al. JAMA Oncol 2018). Son utilisation a été approuvée par la FDA dans ce cas de figure et chez les patients non résécables présentant un statut microsatellitaire instable (MSI). L’étude randomisée de phase III KEYNOTE-061 a comparé le pembrolizumab au paclitaxel dans les AOG avancés en 2^e ligne après fluoropyrimidine plus sel de platine (figure 1). Les premiers résultats publiés n’avaient pas mis en évidence de bénéfice du pembrolizumab sur la survie globale et la survie sans progression des patients avec CPS ≥ 1. Seule la durée de réponse était significativement allongée par rapport à la chimiothérapie, 18 mois versus 5,2 mois respectivement (Shitara K et al. Lancet 2018). Les auteurs rapportent cette année la mise à jour des résultats après 2 ans de suivi supplémentaire. Pour mémoire, le critère de jugement principal était un critère composite de survie globale et de survie sans progression pour les patients avec CPS ≥ 1 (66 % des patients) (figure 1). Sur les 592 patients inclus, 30 % étaient asiatiques et 67 % avaient une tumeur gastrique.

Les résultats à long terme confirment que le pembrolizumab n’augmente ni la survie globale des patients avec CPS ≥ 1 (9,1 versus 8,3 mois, HR = 0,81 [0,66-1]), ni la survie sans progression (figure 2). Plus le score CPS augmente, plus les médianes de survie augmentent et les patients avec CPS ≥ 1 en bon état général (OMS 0) semblent bénéficier du traitement par pembrolizumab avec une survie médiane globale de 12,3 versus 9,3 mois (HR = 0,69 [0,50-0,95]). La durée de réponse objective est en faveur du traitement par pembrolizumab (19,1 versus 5,2 mois). Les résultats de toxicité restent en faveur de l’immunothérapie avec un meilleur profil de tolérance. 

Les auteurs ont également rapporté l’impact de la charge tumorale mutationnelle sur l’efficacité des traitements à l’étude (abstr. 4512). Au total, 420 patients ont pu avoir une analyse de leur génome complet par séquençage (218 dans le bras pembrolizumab et 202 dans le bras paclitaxel). La charge mutationnelle était significativement associée à la réponse objective, la survie globale et la survie sans progression des patients traités par pembrolizumab (p < 0,0001) alors que cette association n’était pas constatée pour les patients traités par paclitaxel (p > 0,6). Les patients traités par pembrolizumab avec une charge mutationnelle ≥ 175 (n = 40) avaient des médianes de survie globale significativement augmentées par rapport à ceux traités par paclitaxel : 16,4 versus 8,1 mois (HR = 0,46 [0,27-0,81]) respectivement (figure 3).
Même s’il s’agit d’un faible de nombre de patients, les résultats de cette analyse suggèrent la prise en compte de la charge tumorale mutationnelle dans les futurs essais d’immunothérapie.