Les inhibiteurs de PARP (olaparib et talazoparib) ont obtenu une AMM dans les cancers du sein uniquement chez les patientes atteintes de mutation germinale BRCA (gBRCA). Cependant, il existe un fort rationnel pour penser qu’ils sont efficaces plus largement en cas d’anomalie de la recombinaison homologue (HR), comme cela a été montré pour les cancers de l’ovaire. L’objectif principal de cette étude de phase II était de montrer que l’olaparib avait un taux de réponse > 20 % chez des patientes présentant des anomalies HR dans des gènes différents de BRCA1/2 ou avec des mutations somatiques exclusives BRCA1/2 (sBRCA). Lorsqu’une mutation sBRCA était retrouvée, un test germinal était pratiqué systématiquement pour éliminer la possibilité d’une mutation constitutionnelle. Au total, 53 patientes ont été analysées (1 patiente sBRCA2 exclue suite à un résultat montrant qu’il s’agissait d’une mutation gBRCA2). Au total, 75 % des patientes présentaient un phénotype luminal (prétraitées par iCDK4/6 : 93 %), 19 % triple-négatif et 5 % HER2+. Deux cohortes ont été constituées : 

• Cohorte 1 : mutations germinales : PALB2 (n = 11), CHEK2 et/ou ATM (n = 14), BARD1 (n = 1), RAD50 (n = 1).
• Cohorte 2 : mutations somatiques : sBRCA1/2 (n = 15), ATM (n = 4), PALB2 (n = 2), CDK12 (n = 2), BRIP1 (n = 1), BLM (n = 1), FANCA (n = 1).

Environ 87 % des patientes présentaient donc une mutation ATM, CHEK2, PALB2 ou sBRCA1/2. Dans la cohorte 1, un taux de réponse de 33 % a été observé, exclusivement chez des patientes gPALB2. Au total, 9/11 (82 %) patientes gPALB2 ont répondu au traitement (olaparib plus efficace dans cette population que pour les gBRCA ?). La durée médiane de réponse était de 9 mois. Pour la cohorte 2, le taux de réponse était de 31 %, exclusivement chez des patientes sBRCA (8/16 répondeuses (50 %)). Des réponses non confirmées ont été observées pour 3 patientes supplémentaires (sBRCA1, CDK12 et BLM). L’olaparib ne semble cependant pas efficace en cas de mutation ATM et CHEK2, ce qui avait déjà été suggéré dans les cancers de l’ovaire et de la prostate. Les réponses aux traitements sont retrouvées quel que soit le sous-type moléculaire (luminal, triple-négatif, HER2) de cancers du sein. À noter que le nombre de patientes analysées pour arriver à ces résultats n’a pas été présenté, alors qu’il s’agit d’une donnée importante. 

Ces résultats confirment la preuve du concept de l’efficacité de l’olaparib et plus largement des inhibiteurs de PARP en cas d’anomalie HR. L’incidence de ce type d’anomalie n’est pas connue avec précision. Cependant, dans la publication des données françaises sur la génomique tumorale des cancers du sein métastatiques (1), l’incidence est estimée à environ 15 % pour les cancers luminaux et jusqu’à 50 % pour les cancers du sein triple-négatifs. Cela pose de nouveau la question d’un séquençage systématique BRCA au niveau tumoral dans les cancers du sein, sur le modèle de ce qui est proposé dans les cancers de l’ovaire. Si cette direction est prise, il va falloir songer à revoir l’envergure des plateformes de génomique car le nombre de patientes à tester sera très élevé. C’est un des défis des années qui viennent. L’autre défi consistant à définir précisément les analyses qui seront proposées.