Les altérations de l’exon 20 de l’EGFR sont les plus fréquentes (≈ 10 %) des mutations rares de l’EGFR. Elles sont très diverses, les plus fréquentes étant :
– la mutation (rarement isolée) T790M de novo (≈1%) traitée par l’osimertinib ;
– la mutation S768I (≈ 1 %) pour laquelle les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de 2^e et de 3^e générations ont une certaine efficacité ; 
– les insertions/duplications de l’exon 20 (4 à 10 %) qui confèrent habituellement une résistance aux ITK et justifient un traitement par doublet de platine. Il existe également une très grande variété de ces ins/del de l’exon  20 que l’on distingue en fonction de leur position dans l’exon 20 (impliquant l’hélice alpha, proche ou loin de la boucle) et de l’implication ou non de la glycine en 770. La résistance aux ITK tient en particulier à une conformation de la poche ATP proche de celle du récepteur sauvage imposant l’utilisation d’ITK également actifs sur le récepteur sauvage et limitant ainsi leur tolérance. Néanmoins, de nombreux ITK ou anticorps spécifiques sont en développement. 

Des premiers résultats spectaculaires de l’essai ZENITH 20 avaient été présentés à l’ASCO® 2019 sur l’efficacité du poziotinib dans le traitement des CBNPC avec ins/del de l’exon 20, mais la tolérance était médiocre. Ensuite, il avait été question d’interrompre le développement de la molécule dans cette indication. Finalement, les résultats rapportés par X. Le et al. à cet ASCO étaient très attendus. Le poziotinib à la dose de 16 mg était administré chez des patients ayant déjà reçu 1 ligne de traitement. Les patients pouvaient avoir des métastases cérébrales asymptomatiques. Le critère de jugement principal était la réponse objective confirmée en centralisé. 

Les résultats ont porté sur 115 patients éligibles, dont 88 évaluables. Aucune donnée démographique n’a été présentée, mais 12 (10,4 %) patients avaient des métastases cérébrales. Les patients avaient reçu 1 à 3 (1) lignes de traitement et parmi eux 35 %, un autre ITK dont l’osimertinib. À la date du 21 janvier 2020, 19,3 % avaient présenté une réponse objective et 71 (80,7 %) un contrôle de la maladie (avec une régression de la tumeur). La survie sans progression (SSP) était de 4,1 mois (3,7-5,5) et la médiane de durée de traitement, de 7,4 mois (3,7-9,7). Ces résultats ne différaient pas selon le nombre et le type de traitements reçus précédemment. En revanche, ils étaient meilleurs dans le cas le plus fréquent des ins/del proches de la boucle (réponse : 21 %) par rapport à celles à distance (9,1 %) ou à celles impliquant l’hélice alpha (0 %). Les données de tolérance étaient peu précisées avec des toxicités de grade ≥ 3 : diarrhée, rash, stomatites et paronychies pour 25, 28, 9 et 6 % des patients, respectivement. 

Conclusion
Le poziotinib à la posologie de 16 mg/j a un profil de tolérance qui reste limité pour une efficacité qui ne semble pas excellente. En revanche, cette étude montre l’intérêt de distinguer les différents types d’ins/del de l’exon 20 de l’EGFR. Ces résultats sont à mettre en perspective avec ceux obtenus avec les autres ITK (tableau) et également avec ceux des anticorps bispécifiques (cf. poster discussion 9512,  Park K et al., avec l’amivantamab).