L’étude de phase III KEYNOTE-604 en double aveugle a évalué 2 groupes de patients recevant pembrolizumab (pembro) + cisplatine-étoposide (PE) contre placebo + PE comme traitement de 1^re ligne du CPC pour lequel nous avons déjà 2 études positives dans cette indication (IMpower 133 avec l’atézolizumab et CASPIAN pour le durvalumab). Les patients ayant un CPC diffus en situation de 1^re ligne et sans métastases cérébrales non traitées ont été randomisés 1:1 pour recevoir 4 cycles de PE à dose standard associé à pembro 200 mg toutes les 3 semaines ou un placebo pendant un maximum de 35 cycles. 

Les patients présentant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) après le cycle 4 pouvaient recevoir une irradiation cérébrale prophylactique (ICP) à la discrétion de l’investigateur. La randomisation a été stratifiée selon le choix du platine (carboplatine versus cisplatine), ECOG PS (0 versus 1), et le taux de LDH (≤ ULN versus > ULN). Les principaux critères d'évaluation étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) dans la population en intention de traiter (ITT). Le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse DOR et la sécurité étaient des critères secondaires. Le protocole spécifiait 2 analyses intermédiaires et 1 analyse finale. 

Au total, 453 patients ont été randomisés, 223 sur 228 dans le groupe pembro + PE et 222 sur 225 dans le groupe placebo + PE ont reçu au moins 1 dose du traitement attribué ; 1 patient attribué au groupe pembro + PE a reçu placebo + PE par erreur. L’âge médian était de 65 ans, 74 % avaient un ECOG PS 1 et 57 %, un taux de LDH > ULN ; davantage de patients dans le bras pembro + PE avaient des métastases cérébrales (14 %, contre 10 %). Au moment de l’analyse finale (suivi médian : 21,6 mois), 9 % des patients du groupe pembro + PE et 1 % de ceux du groupe placebo + PE étaient encore sous traitement ; 12 et 14 % ont eu une ICP. À la seconde analyse intermédiaire (suivi médian : 13,5 mois), l’association pembro + PE a amélioré significativement la SSP dans la population en ITT (HR = 0,75 ; IC₉₅ : 0,61-0,91 ; p = 0,0023 ; médiane : 4,5 mois, contre 4,3 mois). Lors de l’analyse finale, le triplet pembro + PE a prolongé la SG dans la population en ITT, mais le seuil de significativité n’a pas été atteint (HR = 0,80 ; IC₉₅ : 0,64-0,98 ; p = 0,0164 ; médiane : 10,8 mois, contre 9,7 mois). Le TRO était de 71 % pour le pembro + PE, contre 62 % pour le placebo + PE ; la durée médiane de réponse (DOR) était de 4,2 mois, contre 3,7 mois. 

En conclusion, l’association pembro + PE a significativement amélioré la SSP mais n’atteint pas la significativité pour le bénéfice en SG par rapport au placebo + PE en situation de 1^re ligne dans le CPC. Le pembrolizumab manque ainsi de peu de rejoindre le durvalumab et l’atézolizumab dans cette histologie si démunie en thérapeutiques innovantes.