Les adénocarcinomes de l’endomètre sont séparés en 2 sous-types histologiques : 

• type 1 : adénocarcinomes endométrioïdes de bas grade, de très bon pronostic ;
• type 2 : haut grade, carcinosarcome, adénocarcinomes séreux, avec un pronostic beaucoup plus réservé. 

Il existe également une classification moléculaire qui sépare 4 types moléculaires : POLE muté (très bon pronostic, sensible à l’immunothérapie), MSI (sensible à l’immunothérapie), RE+ p53 sauvage (sensible à l’hormonothérapie) et p53 muté (mauvais pronostic). Les adénocarcinomes séreux de l’endomètre (CSE) appartiennent en majorité au dernier sous-type. Ils se rapprochent d’un point de vue phénotypiques des adénocarcinomes séreux de l’ovaire, avec notamment des mutations p53 retrouvées dans la quasi-totalité des cas. L’adavosertib est un inhibiteur de Wee-1, qui est une molécule impliquée dans le contrôle du cycle G2/M. Son utilisation en cas de p53 mutée (déficience du contrôle G1/S) permettrait le passage du deuxième point de contrôle du cycle cellulaire et entraînerait l’apoptose cellulaire suite à une catastrophe mitotique. Il existe un fort rationnel pour l’évaluer dans le contexte des CSE, pour lesquels nous sommes démunis de traitement en dehors de la chimiothérapie.

Dans cette étude de phase II, 35 patientes présentant un CSE avancé (mutation p53 : 100 %) ont été incluses après avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie. Le critère principal reposait sur le taux de réponse et de survie sans progression (SSP) à 6 mois. L’objectif a été dépassé, avec un taux de réponse de 30 % et de presque 60 % de SSP à 6 mois chez des patientes plutôt lourdement prétraitées (médiane de 3 lignes de traitement préalables). La durée moyenne de réponse est longue : environ 9 mois. Les principales toxicités observées sont la fatigue ( ≥ grade 3 : 23,5 %) et des désordres hématologiques [neutropénie (G3+ : 32,5 %) ; anémie (G3+ : 23,5 %) ; thrombopénie (G3+ : 14,7 %)]. Une série de biomarqueurs a été évaluée. Les principales anomalies retrouvées concernaient MYC (36 %), CCNE1 (30 %), HER2 (50 %), EGFR (50 %), PIK3CA (36 %) et FBXW7 (19 %). Aucune anomalie moléculaire n’a été corrélée à un bénéfice clinique, mais il faut noter une réponse prolongée chez une patiente ayant une perte des 2 copies de FBXW7. 

Au total, cette étude montre une activité intéressante de l’adavosertib dans ce contexte, avec une toxicité non négligeable mais qui devrait pouvoir être gérée. Alors que ce traitement avait initialement été développé pour les cancers de l’ovaire, avec des résultats moyens, il pourrait s’avérer finalement une arme plus utile pour les CSE.