Les mutations du gène ESR1, qui code pour le récepteur aux estrogènes, sont impliquées dans la résistance à l’hormonothérapie. Elles sont rarement présentes à l’analyse d’une tumeur primitive (moins de 1 % des cas) mais leur fréquence augmente à la phase métastatique, pouvant atteindre des taux de 40 % après plusieurs lignes de traitement et en particulier une exposition aux inhibiteurs de l’aromatase. Les dégradeurs du récepteur aux estrogènes (SERD) comme le fulvestrant sont susceptibles de rester efficaces même en cas de mutation d’ESR1 (1). 

L’essai PADA-1, qui a inclus plus de 1 000 patientes, vise à détecter l’apparition dans l’ADN tumoral circulant, prélevé tous les deux mois, d'une mutation d’ESR1 chez des patientes recevant une première ligne de traitement par palbociclib et létrozole pour un cancer du sein RH+ métastatique. En cas de détection de la mutation, mais sans signe clinique de progression, les patientes sont randomisées entre la poursuite de l’inhibiteur de l’aromatase ou son remplacement par du fulvestrant tout en poursuivant le palbociclib. Les résultats de cette randomisation ne sont pas encore disponibles. 

F.C. Bidard, de l’institut Curie, a présenté les résultats de l’analyse de l'ADNtc à l’inclusion puis après 1 mois de traitement. On constate que 33 patientes sur 1 017, soit 3,2 %, présentent une mutation d’ESR1 à l’inclusion, avant toute exposition à un traitement pour maladie métastatique. Les mutations d’ESR1 sont plus fréquentes en cas de présence de métastases osseuses, chez des patientes ménopausées et surtout en cas d’exposition à un traitement par inhibiteur de l’aromatase en adjuvant. Cette mutation est associée à une survie sans progression plus courte 11 mois contre 26,7 mois, (HR = 2,3 ; IC₉₅ : 1,5-3,6). Enfin, après un mois de traitement, cette mutation n’est plus détectable dans le plasma dans 70 % des cas. En revanche, si la mutation persiste, le pronostic est particulièrement sombre avec uns SSP de 7,4 mois contre 27,1 mois pour les autres patientes.

En conclusion, le palbociclib serait capable de faire régresser les clones porteurs de la mutation ESR1 même associé à un inhibiteur de l’aromatase, au moins initialement. L’essai PADA-1 pourrait permettre de déterminer le choix d’hormonothérapie à associer aux anti-CDK la plus efficace ; l’étude PARSIFAL présentée lors du même congrès, n’ayant pas montré de différence entre fulvestrant ou létrozole en première ligne.