Les auteurs ont évalué l’impact des variants de fusion EML4-ALK et d’autres variables moléculaires et cliniques sur l’efficacité clinique du brigatinib (BRG) par rapport au crizotinib (CRZ) en tant que traitement de 1^re ligne chez les patients atteints de CBNPC ALK+ dans l’essai de phase III ALTA-1L.

Au total, 124 échantillons de plasma ont été collectés à partir de 136 patients traités par BRG et 127 à partir de 137 patients traités par CRZ. Le taux de détection des fusions d’ALK était de 52 (65/124) et 54 % (68/127) dans les bras BRG et CRZ, respectivement, dont 83 (54/65) et 93 % (63/68) étaient des fusions EML4-ALK. Dans le groupe des patients avec des fusions EML4-ALK détectables, les 3 variants prédominants de fusion EML4-ALK (V1, V2, V3) étaient également répartis entre les bras ; V1 et V3 étaient les plus fréquentes (BRG/CRZ : V1, 42 %/47 % ; V3, 42 %/33 %) mais V1 était plus fréquente que V3 chez les patients sans métastases cérébrales au diagnostic (47 versus 36 %) ou sans chimiothérapie préalable (45 versus 35 %). Le sexe et l’âge n’ont pas d'incidence sur le type de variant. Le BRG a montré un taux de contrôle plus élevé et une amélioration de la SSP par rapport au CRZ dans tous les sous-groupes de variants ; les patients avec V3 avaient une SSP plus faible par rapport à V1 et V2, quel que soit le traitement. Chez les sujets V3, le BRG a montré une amélioration significative de la SSP (HR = 0,273 ; IC₉₅ : 0,125-0,597) et un taux de réponse objective (TRO) plus élevé (84 versus 67 %) par rapport au CRZ. La mutation TP53 a été détectée chez 30 % (37/124) des patients dans le bras BRG et chez 26 % (33/127) dans le bras CRZ. Chez les patients présentant une fusion ALK détectable, la mutation TP53 a montré une SSP plus faible dans les 2 bras que chez les patients non mutés. Le BRG avait un meilleur TRO et une meilleure SSP par rapport au CRZ, et ce, quel que soit le statut de la mutation TP53. Le variant de fusion 3 EML4-ALK et la mutation TP53 ont été identifiés comme des biomarqueurs de mauvais pronostic dans le CBNPC ALK+. Le BRG a démontré une meilleure efficacité que le CRZ comme thérapie de 1^re ligne chez les patients, indépendamment du statut de la mutation TP53 et du variant de fusion EML4-ALK. Cette étude montre l’impact des variants d’ALK sur la réponse, mais arrive tardivement dans une situation où le CRZ n’est plus utilisé en 1^re ligne, il sera en revanche intéressant d’avoir les mêmes données avec les ITK de nouvelle génération.