Bien que l’essai FLAURA ait positionné l’osimertinib comme standard en 1^re ligne de traitement des CBNPC étendus présentant une mutation commune de l’EGFR, de nombreuses études cherchent à améliorer l’efficacité de la 1^re ligne de traitement par osimertinib tout en préservant l’émergence de mécanismes moléculaires de résistance complexes à la progression. L’association de l’osimertinib et du géfitinib aurait comme objectif d’éviter ou de retarder l’émergence de la mutation C797S de résistance à l’osimertinib et ainsi d’améliorer la survie sans progression (SSP). 

J. Rotow et al. ont rapporté les premiers résultats d’un essai de phase I/II évaluant la dose optimale, la tolérance et la faisabilité de l’association osimertinib + géfitinib chez des patients atteints d’un CBNPC étendu naïfs de traitement. Dans une première phase d’escalade de doses (6 patients), l’osimertinib 40 ou 80 mg a été associé au géfitinib 250 mg ; dans la phase d’expansion, l’osimertinib et le géfitinib ont été associés à la dose maximale tolérée (DMT). La faisabilité était définie comme le fait de pouvoir recevoir la combinaison osimertinib + géfitinib pendant 6 cycles de 4 semaines ou plus. La réponse objective (RO), la (SSP) et la survie globale (SG) étaient des objectifs secondaires. Les objectifs biologiques comportaient la clairance de l’ADN tumoral plasmatique évaluée par “droplet digital“ PCR (ddPCR) et l’analyse des mécanismes de résistance secondaires. Une 2^e cohorte de traitement séquentiel par osimertinib + géfitinib a été analysée dans cette étude. 

De mai 2017 à juillet 2019, 27 patients ont été inclus. La DMT était obtenue avec l’osimertinib 80 mg et le géfitinib 250 mg. Dans 81,5 % des cas, la faisabilité a été respectée, avec 5 interruptions prématurées, 1 pour progression et 4 pour toxicité. Le taux de RO était de 85,2 % (IC₉₅ : 67,5 %-94,1 %) et 14,8 % des patients avaient une maladie stable. Les effets indésirables liés au traitement étaient : un rash dans 96,3 % des cas (grade 3 : 3,7 %), une diarrhée dans 85,2 % (grade 3 : 11,1 %) et la peau sèche dans 70,4 % (grade 3 : 0 %) ; il n’a pas été observé d’hépatite ou de pneumopathie interstitielle, mais un allongement du QTc était retrouvé chez 33 % des patients (grade 3 : 0). La ddPCR (n = 25) a détecté la mutation EGFR dans 68 % des cas et chez ces patients, l’ADN tumoral n’était plus détectable dans 82,2 % des cas. Avec une médiane de suivi de 15,3 mois, la SSP était de 22,5 mois (16,5-NA). Un NGS plasmatique à la progression a pu être réalisé chez 7 patients et n'a  pas retrouvé de mutation C797S, ni d’anomalie dans 57 % des cas, une amplification de MET et de Myc a été retrouvée dans 15 et 14 % des cas, respectivement.  

Conclusion
La combinaison osimertinib + géfitinib est réalisable chez la majorité des patients avec une toxicité limitante liée au géfitinib, sans toxicité cardiaque ou pulmonaire limitante. La clairance de l’ADN tumoral plasmatique semble supérieure à celle observée avec l’osimertinib seul dans l’essai FLAURA. La SSP semble intéressante, et il n’y a pas eu de mutation C797S détectée à la progression. Affaire à suivre sur l’intérêt des combinaisons d’ITK avec l’osimertinib pour améliorer les résultats de l’essai FLAURA.