Les altérations moléculaires de HER2 ont été probablement parmi les premières à être recherchées dans les CBNPC, dès la connaissance des traitements ciblés du cancer du sein HER2+. Ainsi a-t-il été décrit des surexpressions (10-30 %) ou des amplifications (2 %) de HER2, mais qui n’ont pas conduit au développement de traitements spécifiques. Ce n’est que plus récemment qu’ont été décrites des mutations dans l’exon 20 de HER2, dans environ 2 % des CBNPC survenant plus volontiers chez des femmes non fumeuses. Comme pour l’EGFR, il s’agit d’insertions proximales de 3 à 12 paires de bases dans plus de 90 % des cas et leur ciblage thérapeutique paraît difficile, la chimiothérapie à base de platine restant le traitement de référence en 1^re ligne. Néanmoins, de nombreux ITK (afatinib, nératinib, poziotinib, pyrotinib) ou anticorps spécifiques (trastuzumab, pertuzumab) ont été testés, avec un intérêt particulier pour le développement du trastuzumab conjugué à un cytotoxique (T-DM1 et T-DXd). 

Le T-DXd est une IgG1 humanisée anti-HER2 conjuguée à un inhibiteur de topoisomérase de type 1 (DXd). E. Smit et al. ont présenté lors de cet ASCO® les résultats de la cohorte 2 de l’essai de phase II multicohortes DESTINY-Lung01 évaluant le T-DXd (6,4 mg/kg toutes les 3 semaines) chez des patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde prédominant étendu, ayant reçu au moins 1 ligne de traitement standard. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (TRO) confirmé en centralisé. 

Les résultats de 42 patients traités ont été rapportés avec un recul médian de 8 mois (1,4-14,2). Au sein de cette population, 64,3 % étaient des femmes, l’âge médian était de 63 ans, 76,2 % avaient un PS : 1, 45,2 % des métastases cérébrales, et 90,5 % des mutations de l’exon 20 et 4,8 % dans le domaine extracellulaire. Les patients avaient reçu en médiane 2 lignes de traitement (1-6), 90,5 % d’entre eux, un doublet de platine, 54,8 % un anti-PD-1-PD-L1, 19 % du docétaxel et 14,3 % un ITK. Les principaux résultats sont présentés sur la figure. Au moment de l’analyse, 45,2 % des patients étaient encore sous traitement. Le TRO était de 61,9 % (IC₉₅ : 45,6-76,4) et la durée médiane de traitement n’était pas atteinte avec une médiane de survie sans progression estimée à 14,0 mois (IC₉₅ : 6,4-14,0). Tous les patients ont présenté au moins un effet indésirable (EI), 64,4 % un EI de grade ≥ 3 et 52,4 %, un EI lié au traitement (neutropénie : 26,2 % ; anémie : 67,0 %). De manière particulière, une pneumopathie interstitielle diffuse de grade ≥ 2 a été observée chez 5 patients (11,9 %) ; 3 étaient asiatiques et tous avaient reçu une immunothérapie préalable. La toxicité a nécessité une interruption temporaire du traitement, une diminution des doses ou un arrêt définitif chez 59,5, 38,1 et 23,8 % des patients, respectivement. 

Conclusion
Le T-DXd a montré un effet thérapeutique impressionnant dans les CBNPC mutés pour HER2 lourdement prétraités à mettre en perspective avec les autres molécules (tableau). La tolérance est celle attendue pour ce type de molécule avec une toxicité pulmonaire particulière.