Les CCR métastatiques (CCRm) RAS mutés ne répondent pas aux anti-EGFR et il n’existait pas jusque-là de thérapie ciblant cette mutation. Environ 33% des mutations RAS sont situées sur le codon 12 du gène KRAS et la mutation KRASG12C(glycine 12 to cysteine) représente 3% de ces tumeurs, au pronostic souvent péjoratif (Nagasaka M, Cancer Treat Rev 2020). 

L’AMG 510 (sotorasib) est une petite molécule inhibitrice de KRASG12C

qui se lie de manière covalente à l'acide aminé terminal cystéine de la protéine KRAS et se verrouille à la forme inactive de KRAS liée au nucléotide GDP. De ce fait, elle inhibe les propriétés oncogéniques secondaires à l’activation de la protéine KRAS liée au GTP, d’autant que la dépendance à la cystéine augmente la spécificité et en réduit potentiellement les effets cibles.

Les auteurs rapportent les résultats de la phase I de l’étude Codebreak 100 évaluant l’AMG 510 dans le traitement des CCRm KRASG12C mutés lourdement prétraités (45% des patient avaient reçu plus de 3 lignes de traitement). Lors de la phase d’escalade de dose, il n’a pas été noté de dose toxique limitante avec une dose recommandée établie à 960 mg/jour per os (palier 4) pour la phase d’extension. L’analyse a été réalisée sur les 42 patients inclus dont 25 traités à la dose recommandée. 

Le taux de toxicité était faible avec 19% de diarrhée tous grades, 9,5% de fatigue et 5% d’anémie. Seuls 2 patients ont présenté une toxicité de grade 3 (diarrhée et anémie).

Les résultats de cette étude sont prometteurs en termes d’efficacité avec un taux de réponse de 12% chez les 25 patients traités à 960 mg/jour (7% pour la population globale de l’étude) et un taux de contrôle de la maladie de 80% (76%). La survie sans progression était de 4,2 mois (4 mois pour la population globale) et la médiane de survie globale n’était pas atteinte chez les patients recevant 960 mg/jour alors qu’elle était de 10,1 mois pour l’ensemble des patients.

La partie phase II de l’étude est en cours (NCT03600883). En cas de confirmation de ces résultats, cette petite molécule qui a l’avantage d’être bien tolérée chez des patients lourdement prétraités pourrait bien faire changer nos pratiques dans la prise en charge des CCRm KRASG12Cmutés.