Osilodrostat : efficacité confirmée à 48 semaines pour une bonne tolérance clinique
La maladie de Cushing constitue un challenge pour le clinicien quant au contrôle sécrétoire (et donc la prévention des complications induites par l’hypercortisolisme chronique). Ces dernières années, de nouveaux traitements ont été commercialisés, mais ils ne permettent pas le contrôle sécrétoire chez tous les patients.
L’osilodrostat est un inhibiteur de la 11-bêta-hydroxylase administré par voie orale, capable de diminuer très rapidement le cortisol libre urinaire (CLU). Il a été étudié chez des patients atteints de la maladie de Cushing, en phases II et III, avec des résultats très prometteurs.
Rosario Pivonello a présenté les résultats d’efficacité et de tolérance de l’osilodrostat à long terme (48 semaines), administré chez 137 patients atteints de maladie de Cushing (âge médian 40 ans ; 77,4 % de femmes) (étude de phase III, LINC3). Parmi eux, 87,6 % avaient été préalablement opérés et 16,1 % avaient reçu une irradiation hypophysaire. Le CLU moyen était de 1 006 ± 1 560 nmol/L (7,3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et le CLU médian de 476 nmol/L (36-9612 ; 3,4 fois la LSN). Après la visite de contrôle, les patients ont reçu 2 mg d’osilodrostat × 2/j, avec une augmentation de dose possible tous les 15 jours. À 24 semaines, 72 patients (53 %) avaient un CLU contrôlé (≤ LSN) sans titration après la 12e semaine. Au total, 96,4 % des patients ont eu au moins un CLU ≤ LSN pendant la durée de l’étude et 66,4 % des patients ont maintenu leur CLU ≤ LSN pendant au moins 6 mois.
13 % des patients ont arrêté le traitement à cause d'effets indésirable : céphalées, nausées, vomissements, asthénie, apparition d’une insuffisance surrénalienne (51,1% des patients), survenus pendant les 12 premières semaines de traitement et facilement gérés par une supplémentation glucocorticoïde et/ou une adaptation de dose. Les autres effets indésirables fréquents sont liés à l’accumulation de précurseurs minéralocorticoïdes : hypokaliémie, hypertension, prise de poids, œdèmes. De la même manière, il peut y avoir une accumulation de précurseurs androgéniques, ce qui est confirmé par une augmentation des taux de testostérone chez tous les patients (figure). Les hommes sous traitement n’ont pas observé d’effets indésirables liés à l'augmentation de testostérone, alors que 12 patientes ont rapporté un hirsutisme et une acné, et une patiente une hypertrichose. Pour autant, aucune patiente n’a arrêté le traitement pour cette raison.
Cette étude de phase III confirme donc l’efficacité de l’osilodrostat après 48 semaines de traitement et sa relative bonne tolérance, malgré l’accumulation de précurseurs hormonaux surrénaliens.
