Cibler PD-L1 et TGF-β en néoadjuvant dans le CBNPC de stade III non résécable
La consolidation par immunothérapie après radiochimiothérapie est devenue le standard de traitement pour le CBNPC de stade III non résécable. Il a aussi été démontré que l’immunothérapie néoadjuvante associée ou non à la chimiothérapie (CT) provoque une forte réponse tumorale spécifique et une réduction du stade ganglionnaire dans le CBNPC de stade III résécable.
Dans le CBNPC non résécable, l’addition d’une immunothérapie au traitement de base pourrait améliorer l’évolution des patients, en permettant une chirurgie pour certains d’entre eux.
SHR-1701 est une protéine de fusion ciblant PD-L1 et TGF-β, dont l’activité antitumorale et la tolérance ont été validées au cours d’une étude de phase I.
L’étude de phase II présentée lors de l’édition 2022 de l’ESMO IO a évalué SHR-1701 en néoadjuvant, associé ou pas à la CT, selon le taux d’expression de PD-L1 lors de la phase d’induction, suivi d’une chirurgie ou d’une radiothérapie et d’une phase de consolidation par SHR-1701, en 1re ligne chez des patients atteints d'un CBNPC de stade III, non résécable, sans altération ALK/EGFR, ayant un index de performance ECOG 0 ou 1.
Pour la phase d’induction, les patients ayant un score TPS PD-L1 < 50 % ont été inclus dans le bras A pour recevoir SHR-1701 [1] et une CT [2] sur 3 cycles de 3 semaines ; les patients ayant un score TPS PD-L1 ≥ 50 % ont été randomisés (1:1) dans le bras B (schéma thérapeutique identique au bras A) ou dans le bras C pour recevoir SHR-1701 [1] en monothérapie sur 3 cycles de 3 semaines.
À l’issue de la phase d’induction, un équipe pluridisciplinaire a orienté les patients vers une chirurgie radicale ou une radiochimiothérapie [3].
Tous les patients ont reçu SHR-1701 [1] lors de la phase de consolidation sur 16 cycles de 3 semaines ou jusqu’à progression, ou tolérance inacceptable.
Les cocritères d’évaluation principaux étaient le taux de réponse objective en post-induction (tableau) et la survie sans événement. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie globale, le temps jusqu’à l’apparition de métastases et la tolérance.
Une chirurgie radicale a pu être proposée à 27 patients sur 107 (25,2 %), soit chez 37,0 % pour les stades IIIA, 25,5 % pour les stades IIIB et 15,6 % pour les stades IIIC.
Une activité favorable a été observée dans le sous-groupe restreint de patients réséqués : 12 (44,4 %) ont eu une réponse histologique majeure, 7 (25,9 %) ont eu une réponse histologique complète et 14 (51,9 %) ont eu un downstaging ganglionnaire. La médiane de survie sans événement n'a pas été atteinte chez les patients réséqués.
Des événements indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 ont été signalés chez 77 (72,0 %) des patients. L’effet indésirable le plus fréquent survenant chez ≥ 50 % des patients était l’hématotoxicité. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.
Bien que préliminaires, ces résultats, avec une chirurgie radicale qui a pu être réalisée chez un quart des patients, sont très encourageants dans une situation qui reste un défi majeur. Le ciblage simultané du TGF-β et du PD-L1 semble être synergique, et ces résultats prometteurs doivent être étayés par un développement clinique.
Références
1. SHR-1701 à la dose de 30 mg/kg à J1.
2. Paclitaxel à la dose de 175 mg/m² à J1 et carbopatine AUC5 à J1.
3. 60 Gy/30 fractions + cisplatine concomitant 30 mg/m² hebdomadaire.
