Depuis le développement du séquencage de nouvelle génération, le catalogue des gènes et des variants décrits chez les patients ayant une variation des organes génitaux augmente régulièrement. Les laboratoires de génétique moléculaire ont développé des panels de plus de 50 gènes. Dans cette présentation, Anu Bashamboo a montré que la génétique moléculaire des variations du développement du testicule est extrêmement complexe et suggère que le modèle mendélien simple initialement proposé n’est pas adapté. Plusieurs exemples de variants de NR5A1 (SF-1) décrits chez des DSD 46,XY, mais également DSD 46,XX, ont été présentés. La variabilité du phénotype est très importante chez les enfants DSD 46,XY, ce qui peut s’expliquer par l’interaction de cette protéine nucléaire avec un nombre très important de protéines. Il est fortement suspecté que les niveaux d’expression, voire les polymorphismes de ces protéines, modifient la formation des complexes protéiques et, par conséquent, leurs fonctions. Un autre mécanisme tout à fait particulier est décrit spécifiquement pour le variant Arg495Gln de SF-1. Ce variant est associé à un DSD 46,XX ovotesticulaire expliqué par la masculinisation des ovaires en développement. En effet, la β-caténine est indispensable au développement des ovaires. Cette protéine est séquestrée par le variant d’Arg495Gln, ce qui fait qu’elle n’est plus disponible pour le développement des ovaires. 

La dernière partie de cette présentation a mis l’accent sur l’interprétation des variants décrits chez les patients. La question quotidienne du généticien moléculaire est de déterminer la pathogénicité des variants, alors qu’il s’agit de maladies rares souvent sporadiques. Les arguments sont nombreux mais difficiles à apprécier : la causalité n’est donc pas évidente à affirmer. Cette question n’est pas anodine, car elle détermine le conseil génétique. Anu Bashamboo a rappelé l’exemple de MAP3K1. Pour certaines équipes, des variants de ce gène pourraient expliquer 15 % des DSD 46,XY, alors qu’il s’agit d’un gène contenant de nombreux variants perte de fonction dans la population générale. Il est donc impossible de confirmer le lien de causalité avec le DSD sans une étude plus fonctionnelle plus approfondie.