Le syndrome d’antidiurèse inappropriée néphrogénique (NSIAD) est décrit depuis 2005. Il s’agit de l’exact opposé du diabète insipide néphrogénique. Les patients ont une hyper-réabsorption d’eau au niveau du tube collecteur rénal, ce qui entraîne des épisodes d’hyponatrémie, parfois sévère (convulsions, coma), lors d’ingestions importantes d’eau. Il s’agit d’une véritable “intoxication à l’eau”. Sur le plan moléculaire, les seules anomalies connues sont des mutations activatrices dans le gène AVPR2 codant pour le récepteur V2 (RV2) de l’ADH (PMID : 20027297).

Une équipe japonaise a analysé plusieurs patients issus de 2 familles présentant un NSIAD. Aucune mutation activatrice d’AVPR2 n’a été mise en évidence chez eux. En revanche, l’analyse en exome a permis d’identifier 2 mutations dans le gène GNAS. Ces 2 mutations (p.F68_G70del et p.M255V) entraînent une activation constitutionnelle de la protéine Gsα qui participe à la voie de signalisation du RV2. L’imputabilité dans le phénotype a été confirmée par des analyses fonctionnelles in vitro et par des modèles murins. Il est intéressant de noter que les patients de ces 2 familles ne présentaient aucune symptomatologie de dysplasie fibreuse/syndrome de McCune Albright (DF), seule pathologie avec mutation activatrice de GNAS connue jusqu’alors. Ceci s’explique probablement par 2 points : 

• Les mutations GNAS dans la DF sont des mutations somatiques, c’est-à-dire présentes seulement dans certaines cellules de l’organisme.
• Les conséquences de la mutation sur la fonction de la protéine sont différentes : les mutations identifiées ici entraînent une activité protéine beaucoup plus modérée que les mutations responsables de DF.

Ce travail présente le double intérêt de décrire pour la 1^re fois une pathologie avec mutation germinale activatrice du gène GNAS et d’apporter un nouveau mécanisme au NSIAD, pathologie encore mal connue.