Vers une immunothérapie associée à une chimiothérapie séquentielle en néoadjuvant dans le cancer du sein non métastatique triple-négatif PD-L1+ et PD-L1− ? Résultats de l’étude IMpassion-031
La chimiothérapie néoadjuvante de référence dans le cancer du sein triple-négatif au stade précoce (eTNBC) reste une chimiothérapie séquentielle à base d’anthracycline-cyclophosphamide et de taxane. Malgré ce schéma néoadjuvant séquentiel suivi de capécitabine en adjuvant chez les patients ayant une maladie résiduelle au moment de la chirurgie, la survie sans métastase à 5 ans est d’environ 70 % , et 30 à 40 % des patients développent une maladie métastatique (1-3). Des progrès thérapeutiques restent donc encore à faire.
IMpassion-031 (4) est une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, internationale, contrôlée contre placebo, qui évalue l’efficacité et la sécurité d’un traitement néoadjuvant par nab-paclitaxel 125 mg/m2 chaque semaine pendant 12 semaines puis doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2, 4 cycles tous les 14 jours, associé à l’atézolizumab (840 mg tous les 15 jours) ou placebo dans les cancers du sein triple-négatifs de stade II/III. Cette chimiothérapie séquentielle néoadjuvante était suivie d’une intervention chirurgicale. Après levée d’aveugle en postopératoire, l’atézolizumab était maintenu en postopératoire concomitant à la radiothérapie puis en monothérapie pour 11 injections tous les 14 jours (soit 12 mois au total) dans le groupe atézolizumab + chimiothérapie.
Les patients présentant un eTNBC non traités préalablement, cT2-cT4d, cN0-cN3, cM0 étaient éligibles. La stratification était basée sur le stade clinique et le statut PD-L1. L’objectif principal de cet essai était l’obtention de la réponse complète histologique (pCR:ypT0/is ypN0). Suite aux résultats de l’étude IMpassion-130, un amendement après 205 inclusions a limité les nouvelles inclusions aux patients PD-L1+ (PD-L1 positif sur les cellules immunes ≥ 1 % de la surface tumorale). Le critère de jugement principal a été redéfini comme composite : le taux de pCR pour la population en ITT et pour la population PD-L1+ (figures 1 et 2).
Au final, entre le 7 juillet 2017 et le 24 septembre 2019, 455 patients ont été screenés. Sur les 333 patients éligibles, 165 ont été assignés au groupe atézolizumab + chimiothérapie et 168 au groupe placebo + chimiothérapie (ratio 1:1) dont plus de 45 % avec un statut PD-L1 positif. Le suivi médian était de 20,6 mois (IQR : 8,7-24,9) dans le groupe atézolizumab + chimiothérapie et de 19,8 mois (8,1-24,5) dans le groupe placebo plus chimiothérapie.
Pour la population en ITT, l’association atézolizumab + chimiothérapie permet une amélioration du taux de pCR contre placebo, quel que soit le statut PD-L1 pour les eTNBC : 57,6 vs 41,1 %, respectivement, soit une différence statistiquement significative de 16,5 % (IC95 : 5,9-27,1 ; p = 0,0044, limite de significativité à 0,0184) (figure 3A).
Pour la population PD-L1+, le taux de pCR est également amélioré par l’adjonction d’atézolizumab : 68,86 vs 49,3 %, soit une différence de 19,5 % (IC95 : 4,2-34,8 ; p = 0,021). La limite de significativité n’est cependant pas atteinte dans cette sous-population, ni en analyse unilatérale après schéma d’enrichissement adaptatif secondaire à l’amendement (p attendu 0,0184), ni selon l’hypothèse d’intersection combinant les populations en ITT et PD-L1+ (p attendu 0,0085) (figure 3B).
Dans la population PD-L1-, la tendance reste également en faveur de l’adjonction de l’atézolizumab : 47,7 vs 34,4 %, soit une différence de 13,3 % (IC95 : −0,9 ; 27,5). Les données de survie sont encore immatures. Les données de toxicité semblent cohérentes avec le profil de tolérance connu de l’atézolizumab. La chimiothérapie a pu être administrée avec la même dose-intensité dans les 2 bras (figure 3 C). Dans la phase néoadjuvante, les événements indésirables de grade 3-4 étaient équilibrés avec des EI graves liés au traitement chez 37 (23 %) et 26 (16 %) patients dans les groupes atézolizumab + chimiotherapie et placebo + chimiothérapie, respectivement. Pour finir, un EI grave de grade 5 a été observé dans chaque groupe de traitement mais son imputabilité au traitement d’étude a été écartée.
L’étude IMpassion-031 est la deuxième étude démontrant une tendance à un bénéfice en termes de réponse histologique à l’adjonction d’un anti-PD-L1 pour les cancers du sein triple-négatifs de stade précoce (5) avec un profil de toxicité acceptable. Le statut PD-L1 ne semble pas prédictif d’une réponse aux inhibiteurs de PD-L1 en contexte précoce, à la différence du contexte métastatique. Le partenaire d’immunothérapie sera probablement choisi en fonction du meilleur backbone de chimiothérapie défini en néoadjuvant : le nab-paclitaxel vs le paclitaxel ? quid du carboplatine ? Notons que le nab-paclitaxel n’est toujours pas disponible en France et que les études IMpassion-130 et IMpassion-131 nous ont montré que le paclitaxel et le nab-paclitaxel n’étaient pas interchangeables. Attendons les résultats d’IMpassion-031 comme ceux de la KEYNOTE 522 (5) en termes de survie avant de parler de changer de pratique…
Références
1. Budd GT et al. SWOG S0221: a phase III trial comparing chemotherapy schedules in high-risk early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2015;33:58-64.
2. Foulkes WD et al. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2010;363: 1938-48.
3. Masuda N et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med 2017;376:2147-59.
4. Mittendorf EA et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2020 Oct 10;396(10257):1090-100.
5. Cetin B et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2020;382(26):e108.
