Environ 20 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) sont diagnostiqués à un stade IIIA (N2). La survie reste limitée, même chez les patients présentant des cancers initialement opérables, avec une médiane sans progression de 13 mois et une survie globale à 3 ans de 30 %. La réponse pathologique au traitement néoadjuvant n’a pas été confirmée dans le CBNPC comme critère de substitution à la survie globale compte tenu de la faible réponse à la chimiothérapie seule (4 %). Deux études ont montré qu’une association de chimiothérapie et immunothérapie permettait d’avoir une réponse pathologique majeure entre 45 et 57 % des cas chez les CBNPC de stade I-II [1, 2]. L’essai de phase II multicentrique espagnol simple bras NADIM [3] s’est focalisé sur les CBNPC stade IIIA opérables. 

L’objectif était de montrer que l’association nivolumab-carboplatine-paclitaxel en néoadjuvant pouvait augmenter le taux de réponse pathologique complète dans cette population et la survie. La réponse pathologique a été déterminée localement et confirmée par 2 anatomopathologistes en aveugle. La réponse pathologique complète était définie comme une lésion primitive sans cellules tumorales viables et une réponse pathologique majeure comme une lésion primitive avec < 10 % de cellules tumorales viables.

Le critère de jugement principal était une amélioration de 15 % de la survie sans progression à 24 mois par rapport aux 40 % historiques obtenus par chimiothérapie néoadjuvante seule.

Chaque patient inclus recevait en néoadjuvant 3 cycles de 21 jours associant nivolumab (360 mg) + paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatine (AUC6). La chirurgie devait être réalisée dans les 42-49 jours après le premier jour du dernier cycle. Un traitement adjuvant par nivolumab devait commencer 3 à 8 semaines après la chirurgie pour une durée de 1 an.

Au total, 46 patients ont été inclus, en majorité masculin (74 %) avec un âge médian de 63 ans, dont 74 % de N2 au diagnostic. 41 (89 %) ont été opérés puis 90 % ont reçu du nivolumab en adjuvant. 12 patients ont eu des complications postchirurgicales dont les plus fréquentes étaient des pneumonies (10 %) et des troubles du rythme cardiaque (7 %).

Au 31 janvier 2020, 35/41 (85 %) patients étaient vivants avec une survie sans progression et globale à 24 mois de 77,1 % (IC₉₅ : 59,9-87,7] et 89,9 % (IC₉₅ : 74,5-96,2), respectivement. Le taux de réponse était de 76 % avec 2 (4 %) réponses complètes, 33 (72 %) réponses partielles et 11 (24 %) de stabilité.

34/41 (83 %) patients avaient une réponse pathologique majeure, parmi lesquels 26 (63 %) réponse complète. Dans ce sous-groupe de 26 patients, 96,2 % (IC₉₅ : 75,7-99,5) ne présentaient pas de récidive à 24 mois, ce qui était significativement plus élevé que ceux présentant une réponse pathologique majeure (p = 0,041) ou incomplète (p = 0,0023).

14 (30 %) patients ont eu effet indésirable de grade > 3 au traitement néoadjuvant sans arrêt ou report de la chirurgie. Les principaux effets secondaires étaient une augmentation de la lipase (7 %) et une neutropénie fébrile (7 %).

Des analyses secondaires ont montré que le statut PD-L1 > 25 % pouvait prédire une réponse pathologique majeure avec une sensibilité de 65 % et une spécificité de 100 %, que la charge tumorale mutationnelle n’est pas significativement différente selon la réponse pathologique. Certaines mutations retrouvées chez 9 patients étaient de mauvais pronostic avec l’immunothérapie (STK11, KEAP1, RB1, EGFR) sans lien avec la réponse pathologique mais associées à une survie sans progression plus courte.

Ces résultats suggèrent la faisabilité et l’activité antitumorale avec un profil de tolérance acceptable du nivolumab en association au carboplatine-paclitaxel chez les patients atteints d’un CBNPC de stade IIIA en néoadjuvant avec un bénéfice en survie et l’impact de la réponse pathologique complète.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• La prévalence des cancers bronchique non à petites cellules de stade IIIA est de 20 % au diagnostic.
• L’immunothérapie en néoadjuvant pourrait, en raison de la masse tumorale, induire une forte réponse immunitaire adaptative anti-tumorale et le développement d’une mémoire immune pouvant conférer une protection sur le long terme.
• Ne pas totalement écarter les patients N2 multiples de cette stratégie, puisqu’ils étaient au nombre de 25/46 (54 %) dans cette étude.
• Favoriser l’inclusion des patients dans les essais thérapeutiques testant l’immunothérapie en association à la chimiothérapie en situation néoadjuvante, comme l’essai de phase 3 CheckMate 77T (NCT04025879).